OPDIVO 10 mg-ml, solution a diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 24 ml

Mélanome

OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association à l'ipilimumab dans le traitement des patients adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique).

Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG) a été établie pour l'association de nivolumab à l'ipilimumab seulement chez les patients avec une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Traitement adjuvant du mélanome

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d'un mélanome de stade IIB ou IIC, ou avec atteinte des ganglions lymphatiques ou une maladie métastatique, et ayant subi une résection complète (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

OPDIVO est indiqué en association à l'ipilimumab et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules métastatique dont les tumeurs ne présentent pas la mutation sensibilisante de l'EGFR, ni la translocation ALK.

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure.

Traitement néoadjuvant du CBNPC

OPDIVO est indiqué en association à une chimiothérapie à base de sels de platine dans le traitement néoadjuvant des patients adultes, atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules résécable à haut risque de récidive, dont les tumeurs expriment PD-L1 _{au seuil ≥} 1 % (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour les critères de sélection).

Mésothéliome pleural malin (MPM)

OPDIVO est indiqué en association à l'ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un mésothéliome pleural malin non résécable.

Carcinome à cellules rénales (CCR)

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé après un traitement antérieur.

OPDIVO est indiqué en association à l'ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé de pronostic intermédiaire/défavorable (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

OPDIVO est indiqué en association au cabozantinib, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Lymphome de Hodgkin classique (LHc)

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches autologue (GCSA) et un traitement par brentuximab vedotin.

Cancer épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN)

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer épidermoïde de la tête et du cou, en rechute ou métastatique, en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Carcinome urothélial

OPDIVO est indiqué en association au cisplatine et à la gemcitabine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial non résécable ou métastatique.

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique après échec d'une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine.

Traitement adjuvant du carcinome urothélial

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints de carcinome urothélial infiltrant le muscle (CUIM) à haut risque de récidive après exérèse complète, dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil _≥ 1 % (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Cancer colorectal (CRC) avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN(dMMR) ou instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H)

OPDIVO est indiqué en association à l'ipilimumab, dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal avec une déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN ou une instabilité microsatellitaire élevée dans les situations suivantes :

• traitement de première ligne du cancer colorectal non résécable ou métastatique ;
• traitement du cancer colorectal métastatique après une association antérieure de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Carcinome épidermoïde de l'œsophage (CEO)

OPDIVO est indiqué en association à l'ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé non résécable, récurrent ou métastatique dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil _≥ 1 %.

OPDIVO est indiqué en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé non résécable, récurrent ou métastatique dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil _≥ 1 %.

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé non résécable, récurrent ou métastatique, après une chimiothérapie combinée antérieure à base de fluoropyrimidine et de sels de platine.

Traitement adjuvant du cancer de l'œsophage ou de la jonction œso-gastrique (CO ou CJOG)

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d'un cancer de l'œsophage ou de la jonction œso-gastrique et qui présentent une maladie résiduelle après une radiochimiothérapie néoadjuvante antérieure (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique (JOG) ou de l'œsophage

OPDIVO est indiqué en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l'œsophage avancé ou métastatique, HER-2 négatif, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score combiné positif (Combined Positive Score : CPS) _≥ 5.

Carcinome hépatocellulaire (CHC)

OPDIVO est indiqué en association à l'ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable ou avancé.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Evaluation du statut PD-L1

Lors de l'évaluation du statut PD-L1 de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie validée et robuste.

Évaluation du statut MSI/MMR

Lors de l'évaluation du statut MSI-H/dMMR de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie validée et robuste.

Effets indésirables d'origine immunologique

Lorsque nivolumab est administré en association, se référer au RCP des autres agents thérapeutiques du traitement en association avant l'initiation du traitement. Les effets indésirables d'origine immunologique sont survenus à des fréquences plus élevées lorsque nivolumab était administré en association à l'ipilimumab comparativement à nivolumab en monothérapie. Les effets indésirables d'origine immunologique sont apparus à des fréquences similaires lorsqu'OPDIVO était administré en association au cabozantinib comparé au nivolumab administré en monothérapie. Par conséquent, les recommandations présentées ci-dessous concernant les effets indésirables d'origine immunologique s'appliquent au traitement par OPDIVO dans l'association, sauf en cas de mention contraire. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique s'est améliorée ou résolue avec une prise en charge appropriée, incluant l'initiation de corticoïdes et des modifications de traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des effets indésirables d'origine immunologique affectant plus d'un système d'organes peuvent survenir simultanément.

Des effets indésirables cardiaques et pulmonaires, notamment des embolies pulmonaires ont aussi été rapportés avec le traitement en association. Les patients doivent être continuellement surveillés pour des effets indésirables cardiaques et pulmonaires, ainsi que pour des signes cliniques, des symptômes et des anomalies biologiques indiquant des troubles électrolytiques et une déshydratation, avant l'initiation et à intervalles réguliers au cours du traitement. Nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté en cas d'effets indésirables sévères cardiaques et pulmonaires récurrents ou pouvant menacer le pronostic vital (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients doivent être continuellement surveillés (au moins jusqu'à 5 mois après la dernière perfusion), un effet indésirable avec nivolumab ou avec nivolumab en association à l'ipilimumab pouvant survenir à tout moment pendant ou après l'arrêt du traitement.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. Sur la base de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et des corticoïdes administrés. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, une décroissance progressive des doses sur une période d'au moins un mois doit être initiée à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.

Chez les patients atteints d'une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données issues d'études observationnelles suggèrent un risque accru d'effets indésirables immuno-médiés après un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire par rapport aux patients ne présentant pas de MAI préexistante. De plus, des poussées de la MAI sous-jacente étaient fréquentes, mais la majorité étaient d'intensité légère et gérables.

Le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir les infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.

Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital.

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Des pneumopathies inflammatoires ou interstitielles diffuses sévères, dont des cas d'issue fatale, ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire, tels que des modifications radiologiques (ex : opacités focales en verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Des étiologies infectieuses et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.

En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3 ou 4, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de pneumopathie inflammatoire (symptomatique) de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Colite d'origine immunologique

Des diarrhées ou des colites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colites, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une infection / réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients ayant des colites d'origine immunologique réfractaires aux corticoïdes. Il convient d'exclure les causes infectieuses et autres étiologies de la diarrhée, et donc d'effectuer les tests de laboratoire et des examens complémentaires appropriés. Si le diagnostic de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticoïdes est confirmé, l'ajout d'un agent immunosuppresseur alternatif au traitement par corticoïdes ou le remplacement du traitement par corticoïdes doivent être envisagés.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 4, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

Nivolumab en monothérapie doit être suspendu en cas de diarrhée ou de colite de Grade 3, et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab en monothérapie peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation de corticoïdes, nivolumab en monothérapie doit être définitivement arrêté. L'observation de diarrhée ou colite de Grade 3 avec nivolumab en association à l'ipilimumab nécessite aussi un arrêt définitif du traitement et l'initiation de corticoïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Hépatite d'origine immunologique

Des hépatites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Des étiologies infectieuses et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.

En cas d'élévation de Grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être prise en charge par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique

Des néphrites et des atteintes rénales sévères ont été observées avec le traitement en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'atteinte rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être écartée.

En cas d'élévation de Grade 4 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré la corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des endocrinopathies sévères, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne (incluant l'insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (incluant l'hypopituitarisme), diabète sucré, et acidocétose diabétique ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, et d'hyperglycémie et des modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers en cours de traitement, et si cliniquement indiqué). Les patients peuvent présenter de la fatigue, des céphalées, des modifications de l'état mental, des douleurs abdominales, un transit intestinal inhabituel, et une hypotension, ou des symptômes non spécifiques qui peuvent ressembler à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une maladie sous-jacente. A moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.

En cas d'hypothyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif en hormone thyroïdienne doit être débuté, si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement par antithyroïdiens doit être débuté, si nécessaire. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée, en cas de suspicion d'une inflammation aiguë de la thyroïde. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie pouvant menacer le pronostic vital.

En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et une corticothérapie substitutive à une dose physiologique doit être débutée, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'insuffisance surrénalienne sévère (Grade 3) ou pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

En cas d'hypophysite symptomatique de Grade 2 ou 3, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif hormonal doit être débuté, si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la glande pituitaire, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypophysite pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction pituitaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.

En cas de diabète symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif par insuline doit être débuté, si nécessaire. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif par insuline approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas de diabète pouvant menacer le pronostic vital.

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Des éruptions cutanées sévères ont été observées avec nivolumab en association à l'ipilimumab et, moins fréquemment, avec nivolumab en monothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu en cas d'éruption cutanée de Grade 3, et doit être arrêté définitivement en cas d'éruption cutanée de Grade 4. Les éruptions cutanées sévères doivent être prises en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

De rares cas de SSJ et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SSJ ou de NET, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être interrompu et le patient adressé à un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si le patient a développé un SSJ ou une NET lors de l'utilisation de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab, l'arrêt définitif du traitement est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'utilisation de nivolumab doit être considérée avec précaution chez un patient ayant présenté un effet indésirable cutané sévère ou ayant menacé le pronostic vital lors d'un précédent traitement anticancéreux stimulant l'immunité.

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association à l'ipilimumab dans les essais cliniques avec différentes doses et dans différents types de tumeurs : pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs facial et abducens), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, encéphalite, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse et myélite. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, d'hypoparathyroïdie et de cystite non infectieuse ont été rapportés après commercialisation (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

En cas de suspicion d'effet indésirable d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital.

Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés avec nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. Sur la base de la sévérité de la myotoxicité, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu ou arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et un traitement approprié instauré.

Le diagnostic de myocardite exige un haut degré de suspicion. Les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires doivent être évalués pour une myocardite potentielle. Si une myocardite est suspectée, l'administration immédiate d'une dose élevée de stéroïdes (prednisone 1 à 2 mg/kg/jour ou méthylprednisolone 1 à 2 mg/kg/jour) et une consultation immédiate en cardiologie avec un bilan diagnostique, selon les directives cliniques actuelles, doivent être initiées. Une fois qu'un diagnostic de myocardite est établi, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu ou définitivement interrompu (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Un rejet de greffe d'organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par nivolumab et le risque de rejet d'organe chez ces patients.

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) ont été observés avec le nivolumab en monothérapie et nivolumab en association à l'ipilimumab. L'administration de nivolumab en monothérapie ou en association à l'ipilimumab doit être faite avec précaution. Si une LHH est confirmée, l'administration de nivolumab en monothérapie ou en association à l'ipilimumab doit être interrompue et un traitement contre la LHH doit être instauré.

Réactions à la perfusion

Des réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportées dans les essais cliniques de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réaction sévère liée à la perfusion ou pouvant menacer le pronostic vital, la perfusion de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction liée à la perfusion d'intensité légère à modérée peuvent recevoir nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab sous surveillance étroite et avec l'utilisation d'une prémédication suivant les recommandations locales de traitement pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion.

Précautions spécifiques à la maladie

Mélanome avancé

Les patients présentant un score de performance initial _≥ 2, des métastases actives cérébrales ou leptoméningées, une maladie auto-immune, ainsi que les patients qui avaient reçu un traitement immunosuppresseur par voie systémique avant l'entrée dans l'étude ont été exclus des études cliniques pivots de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). Les patients ayant un mélanome oculaire/uvéal ont été exclus des études cliniques conduites dans le mélanome. De plus, les patients ayant eu un effet indésirable de Grade 4 lié à un traitement par anti-CTLA-4 ont été exclus de l'étude CA209037 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les patients ayant un score de performance initial de 2, des métastases leptoméningées traitées, un mélanome oculaire/uvéal, une maladie auto-immune et les patients ayant eu un effet indésirable de Grade 3 ou 4 lié à un traitement antérieur par anti-CTLA-4 ont été inclus dans l'étude CA209172 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données chez les patients ayant reçu des immunosuppresseurs par voie systémique avant leur participation à l'étude et chez les patients présentant des métastases actives cérébrales ou leptoméningées, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la SSP pour l'association de nivolumab à l'ipilimumab a été établie uniquement chez les patients avec une expression tumorale faible de PD-L1. L'amélioration de la SG était similaire entre nivolumab en association à l'ipilimumab et nivolumab en monothérapie chez les patients avec une expression tumorale élevée de PD-L1 (PD-L1 _≥ 1 %). Avant l'initiation du traitement avec l'association, les médecins sont invités à évaluer avec précaution les caractéristiques individuelles du patient et de la tumeur, en prenant en considération les bénéfices observés et la toxicité de l'association par rapport à nivolumab en monothérapie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Utilisation de nivolumab chez les patients atteints de mélanome rapidement progressif

Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant une maladie rapidement progressive (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Traitement adjuvant du mélanome

Aucune donnée n'est disponible sur le traitement adjuvant chez des patients atteints de mélanome présentant les facteurs de risque suivants (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques) :

• patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, et toute maladie nécessitant un

 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou autre

• patients ayant déjà été traités pour un mélanome (à l'exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection neurochirurgicale de lésions du système nerveux central et ayant terminé un traitement adjuvant antérieur par interféron ≥ 6 mois avant la randomisation),
• patients ayant reçu un traitement par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti CTLA-4 (notamment l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T),
• sujets de moins de 18 ans.

En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Cancer bronchique non à petites cellules

Traitement de première ligne du CBNPC

Les patients présentant une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, des métastases cérébrales actives (non traitées), qui ont reçu un traitement systémique préalable pour une maladie avancée, ou qui présentent des mutations sensibilisantes de l'EGFR ou des translocations ALK, ont été exclus de l'étude pivot conduite en première ligne du traitement du CBNPC (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). Les données disponibles chez les patients âgées (≥ 75 ans) sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Chez ces patients, nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

 2, des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active ou une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, ainsi que les patients qui avaient reçu au préalable un traitement immunosuppresseur par voie systémique ont été exclus des études cliniques pivots conduites dans le CBNPC (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). Les patients avec un score de performance initial de 2 ont été inclus dans l'étude CA209171 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données chez les patients atteints d'une maladie auto-immune, d'une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, de métastases cérébrales actives et chez les patients ayant reçu des immunosuppresseurs par voie systémique avant leur participation à l'étude, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive. Dans le CBNPC de type non-épidermoïde, un plus grand nombre de décès dans les 3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs associés aux décès précoces étaient des facteurs de moins bon pronostic et/ou des maladies plus agressives associés à une absence ou à une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 2, une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, une maladie non résécable ou métastatique, qui ont reçu un traitement anticancéreux antérieur pour une maladie résécable ou qui présentaient des mutations connues de l'EGFR ou des translocations connues ALK ont été exclus de l'étude pivot dans le traitement néoadjuvant du CBNPC résécable (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Mésothéliome pleural malin

Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, des testicules ou de la tunique vaginale, une pneumopathie interstitielle diffuse, une maladie auto-immune active, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, et des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude) ont été exclus de l'étude pivot dans le traitement de première ligne du MPM (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab en association à l'ipilimumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Carcinome à cellules rénales

Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab

Les patients présentant des antécédents de métastases cérébrales, une maladie auto-immune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus des essais cliniques portant sur nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab ou le nivolumab en association à l'ipilimumab doivent être utilisés avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Nivolumab en association au cabozantinib

Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus des essais cliniques portant sur le nivolumab en association au cabozantinib (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab en association au cabozantinib doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Lorsque nivolumab est administré en association au cabozantinib, des fréquences plus élevées d'augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT de Grades 3 et 4 ont été rapportées comparé au nivolumab administré en monothérapie chez les patients atteints de CCR avancé (voir rubrique Effets indésirables). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant l'initiation du traitement et de façon régulière pendant le traitement. Les recommandations de surveillance médicale pour les deux médicaments doivent être respectées (voir rubrique Posologie et mode d'administration et se référer au RCP du cabozantinib).

Lymphome de Hodgkin classique (LHc)

Les patients présentant une maladie auto-immune active et une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ont été exclus des essais cliniques dans le LHc (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Complications d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans le lymphome de Hodgkin classique

Des cas de réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD : Graft Versus Host Disease), et de mortalité liée à la transplantation (MLT) ont été observés durant le suivi des patients atteints de LHc ayant reçu une GCSH allogénique après une exposition antérieure au nivolumab. Une prise en compte attentive des bénéfices potentiels d'une GCSH et d'une possible augmentation du risque de complications liées à la greffe devra être effectuée au cas par cas (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les patients traités par nivolumab après une GCSH allogénique, des cas sévères et d'apparition rapide de GVHD, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après commercialisation. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de GVHD sévère et de décès chez les patients ayant eu une GCSH allogénique antérieure, principalement chez ceux ayant un antécédent de GVHD. Le bénéfice du traitement par nivolumab par rapport au risque potentiel doit être pris en considération chez ces patients (voir rubrique Effets indésirables).

Cancer de la tête et du cou

Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales ou leptoméningées actives, une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ou un carcinome du nasopharynx ou des glandes salivaires comme localisation primitive de la tumeur, ont été exclus de l'essai clinique conduit dans le SCCHN (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive. Dans le cancer de la tête et du cou, un plus grand nombre de décès dans les 3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs associés aux décès précoces étaient le statut de performance ECOG, la progression rapide de la maladie sous une thérapie antérieure à base de sels de platine et une masse tumorale élevée.

Carcinome urothélial  2, des métastases actives cérébrales ou leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ont été exclus des essais cliniques conduits dans le carcinome urothélial (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

 2 (excepté les patients avec un score de performance initial de 2 n'ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine et considérés comme inéligibles à une chimiothérapie adjuvante de cisplatine), une preuve de la maladie après chirurgie, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ont été exclus de l'essai clinique évaluant le traitement adjuvant du carcinome urothélial (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Cancer colorectal dMMR ou MSI-H

Les patients présentant un score de performance initial _≥ 2, des métastases actives cérébrales ou leptoméningées, une maladie auto-immune active, ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l'essai clinique dans le cancer colorectal métastatique dMMR ou MSI-H (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab en association à l'ipilimumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Carcinome épidermoïde de l'œsophage

Traitement en première ligne du CEO

Les patients présentant un score de performance initial _≥ 2, des antécédents de métastases cérébrales, une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ou à haut risque de saignements ou de fistule due à une invasion tumorale apparente dans les organes adjacents à la tumeur œsophagienne ont été exclus de l'essai clinique évaluant le CEO (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab en association à l'ipilimumab ou à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Dans l'essai clinique en première ligne du CEO, un nombre plus élevé de décès a été observé dans les 4 premiers mois avec le nivolumab en association à l'ipilimumab comparé à la chimiothérapie. Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet du nivolumab en association à l'ipilimumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales symptomatiques ou nécessitant un traitement, une invasion tumorale apparente dans les organes situés à proximité de l'œsophage, (par exemple l'aorte ou les voies respiratoires), une maladie auto-immune active, ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l'essai clinique conduit dans le CEO (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients avec un CEO. Un nombre plus élevé de décès a été observé dans les 2,5 mois après la randomisation avec nivolumab comparé à la chimiothérapie. Aucun facteur spécifique associé à ces décès précoces n'a pu être identifié (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Traitement adjuvant du cancer de l'œsophage ou de la jonction œso-gastrique

Les patients ayant un score de performance initial _≥ 2, n'ayant pas reçu de radiochimiothérapie (RCT) concomitante avant la chirurgie, avec tumeur résécable de stade IV, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l'essai clinique conduit dans le cancer de l'œsophage et de la jonction œso-gastrique (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l'œsophage

Les patients ayant un score de performance ECOG initial _≥ 2, des métastases du système nerveux central non traitées, une maladie auto-immune active, connue ou suspectée ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l'essai clinique conduit dans l'adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l'œsophage (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque au cas par cas.

Les patients avec un statut HER2-positif connu ont été exclus de l'étude CA209649. Les patients avec un statut indéterminé ont été inclus dans l'étude et ont représenté 40,3 % des patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Carcinome hépatocellulaire

Les patients ayant un score de performance ECOG initial _≥ 2, des antécédents de transplantation hépatique, une maladie hépatique avec un score Child-Pugh C, des antécédents de métastases cérébrales concomitantes, des antécédents d'encéphalopathie hépatique (dans les 12 mois précédant la randomisation), des ascites cliniquement significatives, une infection par le VIH, une co-infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) ou par le VHB et le virus de l'hépatite D (VHD), une maladie auto-immune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'essai clinique conduit dans le CHC (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). Les données disponibles chez les patients atteints d'un CHC avec un score Child-Pugh B sont limitées. En l'absence de données, le nivolumab en association avec l'ipilimumab suivi du nivolumab en monothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Dans le contexte du CHC, un nombre plus élevé de décès a été observé dans les 6 premiers mois avec le nivolumab en association à l'ipilimumab comparé au lenvatinib ou au sorafenib. Un risque de décès plus élevé est susceptible d'être associé à un pronostic moins favorable. Les médecins doivent prendre en considération le risque avant d'instaurer le traitement par nivolumab en association à l'ipilimumab chez les patients dont le pronostic est moins favorable.

Patients sous régime hyposodé contrôlé

Chaque mL de ce médicament contient 0,1 mmol (ou 2,5 mg) de sodium. Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon de 4 mL, 25 mg de sodium par flacon de 10 mL, 30 mg de sodium par flacon de 12 mL ou 60 mg de sodium par flacon de 24 mL, ce qui équivaut à 0,5 %, 1,25 %, 1,5 % ou 3 % respectivement, de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte. L'apport en sodium peut varier si du chlorure de sodium est utilisé lors des étapes de dilution.

Carte d'alerte patient

Tous les prescripteurs d'OPDIVO doivent connaître l'information destinée aux médecins et les recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques liés au traitement par OPDIVO. Le patient recevra à chaque prescription la carte d'alerte patient.

Nivolumab en monothérapie (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

Résumé du profil de sécurité

Dans l'ensemble des données poolées de nivolumab en monothérapie dans différents types de tumeur (n = 4 646) avec un suivi minimum de 2,3 à 28 mois, les effets indésirables les plus fréquents _(≥ 10 % des patients) ont été : fatigue (44 %), douleur musculo-squelettique (28 %), diarrhée (26 %), éruption cutanée (24 %), toux (22 %), nausée (22 %), prurit (19 %), diminution de l'appétit (17 %), arthralgie (17 %), constipation (16 %), dyspnée (16 %), douleurs abdominales (15 %), infection des voies aériennes supérieures (15 %), fièvre (13 %), céphalée (13 %), anémie (13 %) et vomissements (12 %). La majorité des effets indésirables était d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). L'incidence des effets indésirables de Grades 3 à 5 était de 44 %, dont 0,3 % de cas d'effets indésirables d'issue fatale attribués au traitement à l'étude. Avec un suivi minimum de 63 mois dans le CBNPC, aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données poolées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie (n = 4 646) sont présentés dans le Tableau 8. Ces effets sont présentés par classe de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Tableau 8 : Effets indésirables du nivolumab en monothérapie

Les fréquences des effets indésirables présentées dans le Tableau 8 peuvent ne pas être attribuables en totalité à nivolumab seul mais peuvent être en partie dues à la maladie sous-jacente. ^a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.

^b  Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs biologiques par rapport aux valeurs à l'inclusion. Voir ci-dessous : « Description des effets indésirables sélectionnés ; anomalies des valeurs biologiques ».

^c  Eruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée vésiculaire, éruption cutanée exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie et pemphigoïde.

^d  Rapporté également dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur l'exposition dans l'ensemble du programme.

^e  Douleur musculo-squelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de type musculo-squelettique dans la poitrine, inconfort musculo-squelettique, myalgie, myalgie intercostale, douleur du cou, douleur des extrémités et douleur spinale.

^f  Evènement rapporté post-commercialisation (voir également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). ^g Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.

^h  Affections du péricarde est un terme composite incluant péricardite, épanchement péricardique, tamponnade cardiaque, et syndrome de Dressler.

ⁱ  Anémie est un terme composite incluant, parmi d'autres causes, l'anémie hémolytique et l'anémie auto-immune, la diminution du taux d'hémoglobine, l'anémie ferriprive et la diminution du nombre de globules rouges.

^j  Inclut insuffisance surrénalienne, insuffisance corticosurrénalienne aiguë et insuffisance corticosurrénalienne secondaire.

^k  Inclut encéphalite et encéphalite limbique.

^l  Œdème est un terme composite incluant œdème généralisé, œdème périphérique, gonflement périphérique et gonflement.

Nivolumab en association à d'autres agents thérapeutiques (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

Résumé du profil de sécurité

Lorsque nivolumab est administré en association, consulter le RCP des autres agents thérapeutiques pour plus d'informations sur leur profil de sécurité avant d'initier le traitement.

Nivolumab en association à l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie)

Dans l'ensemble des données poolées de nivolumab administré en association à l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie) dans différents types de tumeurs (n = 2 626), avec un suivi minimum allant de 6 à 47 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) ont été : fatigue (47 %), diarrhée (35 %), éruption cutanée (37 %), nausée (27 %), prurit (29 %), douleur musculo-squelettique (26 %), fièvre (23 %), diminution de l'appétit (22 %), toux (21 %), douleurs abdominales (18 %), vomissements (18 %), constipation (18 %), arthralgie (18 %), dyspnée (17 %), hypothyroïdie (16 %), céphalée (15 %), infection des voies aériennes supérieures (13 %), œdème (13 %) et sensation vertigineuse (10 %). L'incidence des effets indésirables de Grades 3 à 5 était de 66 % pour le nivolumab en association à l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), dont 1,0 % de cas d'effets indésirables d'issue fatale attribués au traitement à l'étude. Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg pour un mélanome, les effets indésirables signalés avec un taux d'incidence supérieur de ≥ 10 % par rapport aux taux signalés dans l'ensemble des données poolées de nivolumab en association à l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie) ont été fatigue (62 %), éruption cutanée (57 %), diarrhée (52 %), nausée (42 %), prurit (40 %), fièvre (36 %) et céphalée (26 %). Chez les patients traités par nivolumab 360 mg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg et à une chimiothérapie pour un CBNPC, les effets indésirables signalés avec un taux d'incidence supérieur de ≥ 10 % par rapport aux taux signalés dans l'ensemble des données poolées de nivolumab en association à l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie) ont été anémie (32 %) et neutropénie (15 %).

Nivolumab en association à une chimiothérapie

Dans l'ensemble des données poolées concernant nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie dans différents types de tumeurs (n = 1 572), avec un suivi minimum allant de 7,4 à 20 mois pour un adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l'œsophage, un CEO ou un carcinome urothélial, ou après 3 cycles de traitement pour un CBNPC résécable, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) ont été : nausée (51 %), fatigue (41 %), neuropathie périphérique (34 %), diminution de l'appétit (32 %), constipation (31 %), diarrhée (30 %), vomissements (26 %) stomatite (19 %), douleurs abdominales (19 %), éruption cutanée (19 %), douleurs musculosquelettiques (18 %), fièvre (17 %), œdème (incluant œdème périphérique) (13 %), toux (12 %), prurit (11 %) et hypoalbuminémie (10 %). L'incidence des effets indésirables de Grades 3 à 5 était de 72 % pour nivolumab en association à une chimiothérapie, dont 1,3 % de cas d'effets indésirables d'issue fatale attribués au nivolumab en association à une chimiothérapie. La durée médiane de traitement était de 6,44 mois (IC à 95 % : 5,95 ; 6,80) pour nivolumab en association à une chimiothérapie, de 4,34 mois (IC à 95 % : 4,04 ; 4,70) pour la chimiothérapie pour un adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l'œsophage ou un CEO et de 7,39 mois (IC à 95 % : 7,06 ; 8,38) pour un carcinome urothélial. Pour le CBNPC résécable, quatre-vingt-treize pourcent (93 %) des patients ont reçu 3 cycles de nivolumab en association avec une chimiothérapie.

Nivolumab en association au cabozantinib

Dans l'ensemble des données concernant nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines en association au cabozantinib 40 mg une fois par jour dans le CCR (n = 320), avec un suivi minimum de 16,0 mois les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) ont été : diarrhée (64,7 %), fatigue (51,3 %), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0 %), stomatite (38,8 %), douleurs musculo-squelettiques (37,5 %), hypertension (37,2 %), éruption cutanée (36,3 %), hypothyroïdie (35,6 %), diminution de l'appétit (30,3 %), nausée (28,8 %), douleurs abdominales (25,0 %), dysgueusie (23,8 %), infection des voies respiratoires supérieures (20,6 %), toux (20,6 %), prurit (20,6 %), arthralgie (19,4 %), vomissements (18,4 %), dysphonie (17,8 %), céphalées (16,3 %), dyspepsie (15,9 %), vertiges (14,1 %), constipation (14,1 %), fièvre (14,1 %), œdème (13,4 %), spasmes musculaires (12,2 %), dyspnée (11,6 %), protéinurie (10,9 %) et hyperthyroïdie (10,0 %). L'incidence des effets indésirables de Grades 3 à 5 était de 78 %, dont 0,3 % de cas d'effets indésirables d'issue fatale attribués au traitement à l'étude.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données poolées chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie) (n = 2 626), par nivolumab en association à une chimiothérapie (n = 1 572) et par nivolumab en association au cabozantinib (n = 320) sont présentés dans le Tableau 9. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Tableau 9 : Effets indésirables du nivolumab en association à d'autres agents thérapeutiques

Les effets indésirables présentés dans le Tableau 9 peuvent ne pas être entièrement attribuables au nivolumab seul ou en association à d'autres agents thérapeutiques, mais peuvent être dus en partie à la maladie sous-jacente ou au médicament utilisé en association. ^a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.

^b  Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs biologiques par rapport aux valeurs à l'inclusion. Voir ci-dessous : « Description des effets indésirables sélectionnés ; anomalies des valeurs biologiques ».

^c  Éruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée papulosquameuse, éruption cutanée vésiculaire, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie, éruption cutanée nodulaire et pemphigoïde.

^d  L'expression « autres formes de lichen » est un terme générique qui comprend la kératose lichénoïde et le lichen plan.

^e  Rapporté également dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur l'exposition dans l'ensemble du programme.

^f  Douleur musculo-squelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de type musculo-squelettique dans la poitrine, inconfort musculo-squelettique, myalgie, myalgie intercostale, douleur du cou, douleur des extrémités et douleur spinale.

^g  Événement rapporté post-commercialisation (voir également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). ^h Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.

ⁱ  Affections du péricarde est un terme composite incluant péricardite, épanchement péricardique, tamponnade cardiaque et syndrome de Dressler.

^j  Anémie est un terme composite incluant, parmi d'autres causes, l'anémie hémolytique et l'anémie auto-immune, la diminution du taux d'hémoglobine, l'anémie ferriprive et la diminution du nombre de globules rouges.

^k  Thrombose est un terme composite qui inclut thrombose de la veine porte, thrombose de la veine pulmonaire, thrombose pulmonaire, thrombose aortique, thrombose artérielle, thrombose des veines profondes, thrombose de la veine pelvienne, thrombose de la veine cave, thrombose veineuse, thrombose veineuse des membres.

Description des effets indésirables sélectionnés

Nivolumab ou nivolumab en association à d'autres agents thérapeutiques est associé à des effets indésirables d'origine immunologique. Avec un traitement médical approprié, les effets indésirables d'origine immunologique ont été résolus dans la plupart des cas. L'arrêt définitif du traitement a été nécessaire généralement chez une plus grande proportion de patients recevant nivolumab en association à d'autres agents que chez ceux recevant nivolumab en monothérapie. Le Tableau 10 présente le pourcentage des patients ayant développé des effets indésirables d'origine immunologique qui ont définitivement arrêté le traitement, en fonction du schéma posologique. En outre, chez les patients qui ont présenté un événement, le Tableau 10 présente le pourcentage des patients qui ont nécessité des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), en fonction du schéma posologique. Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites en rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Tableau 10 : Effets indésirables d'origine immunologique entraînant l'arrêt définitif ou nécessitant des doses élevées de corticoïdes, en fonction du schéma posologique (nivolumab en monothérapie, nivolumab en association à l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), nivolumab en association à une chimiothérapie ou nivolumab en association au cabozantinib)

^a  au moins 40 mg d'équivalent prednisone par jour ^b  la fréquence est basée sur le nombre de patients qui ont présenté l'effet indésirable d'origine immunologique

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle diffuse et infiltration pulmonaire, était de 3,3 % (155/4 646). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 0,9 % (42/4 646) et 1,7 % (77/4 646) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,7 % (33/4 646) et < 0,1 % (1/4 646) des patients, respectivement. Six patients (0,1 %) sont décédés. Le délai médian de survenue était de 15,1 semaines (de 0,7 à 85,1 semaines). La résolution est survenue chez 107 patients (69,0 %) avec un délai médian de résolution de 6,7 semaines (de 0,1⁺ à 109,1⁺ semaines) ; ⁺ indique une donnée censurée.

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle diffuse, était de

6,0 % (157/2 626). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 3,0 % (78/2 626), 1,0 % (27/2 626) et 0,3 % (8/2 626) des patients. Quatre patients (0,2 %) sont décédés. Le délai médian de survenue était de 2,7 mois (de 0,1 à 56,8 mois). Une résolution est survenue chez 129 patients (82,2 %) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,1⁺ à 149,3⁺ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association à une chimiothérapie, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle diffuse, était de 4,3 % (67/1 572).

Des cas de Grade 2, Grade 3, et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 2,1 % (33/1 572),

0,9 % (14/1 572), et 0,2 % (3/1 572) des patients. Deux patients (0,1 %) sont décédés. Le délai médian de survenue était de 25 semaines (de 1,6 à 96,9 semaines). Une résolution est survenue chez

48 patients (71,6 %) avec un délai médian de résolution de 10,4 semaines (de 0,3⁺ à 121,3⁺ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle diffuse, était de 5,6 % (18/320). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 1,9 % (6/320) et 1,6 % (5/320) des patients. Le délai médian de survenue était de 26,9 semaines (de 12,3 à 74,3 semaines). Une résolution est survenue chez 14 patients (77,8 %) avec un délai médian de résolution de 7,5 semaines (de 2,1 à 60,7⁺ semaines).

Colite d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des diarrhées, colites ou selles fréquentes était de 15,4 % (716/4 646). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 9,9 % (462/4 646) et 4,0 % (186/4 646) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,4 % (67/4 646) et < 0,1 % (1/4 646) des patients respectivement. Le délai médian de survenue était de 8,3 semaines (de 0,1 à 115,6 semaines). Une résolution est survenue chez 639 patients (90,3 %) avec un délai médian de résolution de 2,9 semaines (de 0,1 à 124,4⁺ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), l'incidence des diarrhées ou des colites était de 26,0 % (682/2 626). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 8,1 % (212/2 626), 6,4 % (167/2 626) et 0,2 % (4/2 626) des patients. Deux patients (< 0,1 %) sont décédés. Le délai médian de survenue était de 1,4 mois (de 0,0 à 48,9 mois). Une résolution est survenue chez 618 patients (91 %) avec un délai médian de résolution de 2,9 semaines (de 0,1 à 170,0⁺ semaines). Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg pour un mélanome, l'incidence des diarrhées ou colites était de 46,7 %, avec des cas de Grade 2 (13,6 %), de Grade 3 (15,8 %) et de Grade 4 (0,4 %).

Chez les patients traités par nivolumab en association à une chimiothérapie, l'incidence des diarrhées ou des colites était de 24,0 % (377/1 572). Des cas de Grade 2, Grade 3, et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 7,3 % (115/1 572), 3,2 % (51/1 572), et 0,4 % (6/1 572) des patients. Un patient (< 0,1 %) est décédé. Le délai médian de survenue était de 4,4 semaines (de 0,1 à 93,6 semaines). Une résolution est survenue chez 329 patients (87,7 %) avec un délai médian de résolution de 1,6 semaines (de 0,1 à 212,3⁺ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, l'incidence des diarrhées, colites, selles fréquentes ou entérites était de 59,1 % (189/320). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés respectivement chez 25,6 % (82/320) et 6,3 % (20/320) des patients. Des cas de Grade 4 ont été rapportés chez 0,6 % (2/320) des patients. Le délai médian de survenue était de 12,9 semaines (de 0,3 à 110,9 semaines). Une résolution est survenue chez 143 patients (76,1 %) avec un délai médian de survenue de 12,9 semaines (de 0,1 à 139,7⁺ semaines).

Hépatite d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 8,0 % (371/4 646). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 4,3 % (200/4 646) et 1,8 % (82/4 646) des patients respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,6 % (74/4 646) et 0,3 % (15/4 646) des patients, respectivement. Le délai médian de survenue était de 10,6 semaines (de 0,1 à 132,0 semaines). Une résolution est survenue chez 298 patients (81,4 %) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,1 à 126,4⁺ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 21,2 % (556/2 626). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 5,0 % (132/2 626), 8,3 % (218/2 626) et

1,3 % (34/2 626) des patients. Sept patients (0,3 %) sont décédés. Le délai médian de survenue était de 1,5 mois (de 0,0 à 36,6 mois). Une résolution est survenue chez 482 patients (87,0 %) avec un délai médian de résolution de 5,9 semaines (de 0,1 à 175,9⁺ semaines). Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg pour un mélanome, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 30,1 % avec des cas de Grade 2 (6,9 %), de Grade 3 (15,8 %) et de Grade 4 (1,8 %). Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg pour un CHC, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 34,3 % avec des cas de Grade 2 (8,4 %), de Grade 3 (14,2 %) et de Grade 4 (2,7 %).

Chez les patients traités par nivolumab en association à une chimiothérapie, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 18,6 % (293/1 572). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 5,6 % (88/1 572), 2,9 % (45/1 572) et < 0,1 % (1/1 572) des patients, respectivement. Le délai médian de survenue était de 7,7 semaines (de 0,1 à 99,0 semaines). Une résolution est survenue chez 231 patients (79,9 %) avec un délai médian de résolution de 7,4 semaines (de 0,4 à 240,0⁺ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 41,6 % (133/320). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 14,7 % (47/320), 10,3 % (33/320), et 0,6 % (2/320) des patients. Le délai médian de survenue était de 8,3 semaines (de 0,1 à 107,9 semaines). Une résolution est survenue chez 101 patients (75,9 %) avec un délai médian de résolution de 9,6 semaines (de 0,1 à 89,3⁺ semaines).

Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 2,6 % (121/4 646). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et a été rapportée chez 1,5 % (69/4 646) et 0,7 % (32/4 646) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,4 % (18/4 646) et < 0,1 % (2/4 646) des patients, respectivement. Le délai médian de survenue était de 12,1 semaines (de 0,1 à 79,1 semaines). Une résolution est survenue chez 80 patients (69,0 %) avec un délai médian de résolution de 8,0 semaines (de 0,3 à 79,1⁺ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 5,4 % (141/2 626). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 2,0 % (52/2 626), 0,8 % (21/2 626) et 0,4 % (11/2 626) des patients. Deux patients (< 0,1 %) sont décédés. Le délai médian de survenue était de 2,6 mois (de 0,0 à 34,8 mois). Une résolution est survenue chez 110 patients (78,0 %) avec un délai médian de résolution de 5,9 semaines (de 0,1 à 172,1⁺ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association à une chimiothérapie, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 10,8 % (170/1 572). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 4,1 % (64/1 572), 1,5 % (24/1 572) et 0,1 % (2/1 572) des patients respectivement.

Deux patients (0,1 %) sont décédés. Le délai médian de survenue était de 6,9 semaines (de 0,1 à 60,7 semaines). Une résolution est survenue chez 111 patients (65,3 %) avec un délai médian de résolution de 11,6 semaines (de 0,1 à 226,0⁺ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, l'incidence des néphrites, des néphrites immuno-médiées, d'insuffisance rénale, d'insuffisance rénale aiguë, de l'augmentation du taux de créatinine ou d'urée dans le sang était de 10,0 % (32/320). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 3,4 % (11/320), et 1,3 % (4/320) des patients. Le délai médian de survenue était de 14,2 semaines (de 2,1 à 87,1 semaines). Une résolution est survenue chez 18 patients (58,1 %) avec un délai médian de résolution de 10,1 semaines (de 0,6 à 90,9⁺ semaines).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des troubles thyroïdiens, incluant hypothyroïdie et hyperthyroïdie, était de 13,0 % (603/4 646). La majorité des cas était de Grade 1 ou 2 en sévérité et a été rapportée chez 6,6 % (305/4 646) et 6,2 % (290/4 646) des patients, respectivement. Des troubles thyroïdiens de Grade 3 ont été rapportés chez 0,2 % (8/4 646) des patients. Des hypophysites (3 de Grade 1, 7 de Grade 2, 9 de Grade 3 et 1 de Grade 4), des hypopituitarismes (6 de Grade 2 et 1 de Grade 3), des insuffisances surrénaliennes (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire, une insuffisance corticosurrénalienne aiguë et une diminution de la corticotrophine sanguine) (2 de Grade 1, 23 de Grade 2, et 11 de Grade 3), des cas de diabète sucré (incluant diabète sucré de type 1 et acidocétose diabétique) (1 de Grade 1, 3 de Grade 2, 8 de Grade 3 et 2 de Grade 4) ont été rapportés. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 11,1 semaines (de 0,1 à 126,7 semaines). Une résolution est survenue chez 323 patients (48,7 %). Le délai médian de résolution était de 48,6 semaines (de 0,4 à 204,4⁺ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), l'incidence des troubles thyroïdiens était de 23,2 % (608/2 626). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 12,7 % (333/2 626) et 1,0 % (27/2 626) des patients. Des hypophysites de Grade 2 et de Grade 3 (incluant une hypophysite lymphocytaire) sont survenues chez respectivement 1,9 % (49/2 626) et 1,5 % (40/2 626) des patients. Des hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont survenus chez respectivement 0,6 % (16/2 626) et 0,5 % (13/2 626) des patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire, une insuffisance corticosurrénalienne aiguë, une corticotrophine sanguine diminuée et une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire) sont survenues chez respectivement 2,7 % (72/2 626), 1,6 % (43/2 626) et 0,2 % (4/2 626) des patients. Des cas de diabète sucré de Grade 1, de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 (incluant un diabète sucré de type 1 et une acidocétose diabétique) ont été rapportés chez respectivement < 0,1 % (1/2 626), 0,3 % (8/2 626), 0,3 % (7/2 626) et 0,2 % (6/2 626) des patients. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 2,1 mois (de 0,0 à 28,1 mois). Une résolution est survenue chez 297 patients (40,0 %). Le délai de résolution allait de 0,3 à 257,1⁺ semaines.

Chez les patients traités par nivolumab en association à une chimiothérapie, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 12,7 % (199/1 572). Des cas de troubles thyroïdiens de Grade 2 ont été rapportés chez 6,2 % (97/1 572) des patients. Des cas d'hypophysite de Grade 3 ont été rapportés chez 0,1 % (2/1 572) des patients. Des cas d'hypopituitarisme de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 0,2 % (3/1 572) et 0,3 % (4/1 572) des patients. Des cas d'insuffisance surrénalienne de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 0,6 % (9/1 572), 0,2 % (3/1 572) et < 0,1 % (1/1 572) des patients. Un patient (< 0,1 %) est décédé des suites d'une insuffisance surrénalienne. Des cas de diabète sucré, notamment de diabète sucré de type 1, de diabète sucré fulminant de type 1 et d'acidocétose diabétique (3 de Grade 2, 2 de Grade 3 et 1 de Grade 4) ont été rapportés. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 14,7 semaines (de 1,1 à 124,3 semaines). Une résolution est survenue chez 81 patients (37,2 %). Le délai de résolution était de 0,4 à 233,6⁺ semaines.

Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 43,1 % (138/320). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 23,1 % (74/320) et 0,9 % (3/320) des patients. Des hypophysites, toutes de Grade 2, sont survenues chez 0,6 % (2/320) des patients. Des insuffisances surrénaliennes (incluant des insuffisances cortico-surrénaliennes secondaires) sont survenues chez 4,7 % (15/320) des patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportées chez respectivement

2,2 % (7/320) et 1,9 % (6/320) des patients. Le délai médian de survenue des endocrinopathies était de 12,3 semaines (de 2,0 à 89,7 semaines). Une résolution est survenue chez 50 patients (35,2 %). Le délai de résolution allait de 0,9 à 132,0⁺ semaines.

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des éruptions cutanées était de 30,0 % (1 396/4 646). La majorité des cas étaient de Grade 1 en sévérité et ont été rapportés chez

22,8 % (1 060/4 646) des patients. Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez 5,9 % (274/4 646) et 1,3 (62/4 646) des patients, respectivement. Le délai médian de survenue était de 6,7 semaines (de 0,1 à 121,1 semaines). Une résolution est survenue chez 896 patients (64,6 %), avec un délai médian de résolution de 20,1 semaines (de 0,1 à 192,7⁺ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), l'incidence des éruptions cutanées était de 46,1 % (1 210/2 626). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 14,3 % (375/2 626), 4,6 % (120/2 626) et 0,1 % (3/2 626) des patients. Le délai médian de survenue était de 0,7 mois (de 0,0 à 33,8 mois). Une résolution est survenue chez 843 patients (70 %) avec un délai médian de résolution de 12,1 semaines (de 0,1 à 268,7⁺ semaines). Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg pour un mélanome, l'incidence des éruptions cutanées était de 65,2 %, avec des cas de Grade 2 (20,3 %) et de Grade 3 (7,8 %).

Chez les patients traités par nivolumab en association à une chimiothérapie, l'incidence des éruptions cutanées était de 25,6 % (402/1 572). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 6,2 % (97/1 572) et 2,5 % (39/1 572) des patients. Le délai médian de survenue était de 7,0 semaines (de 0,1 à 97,4 semaines). Une résolution est survenue chez 273 patients (68,1 %) avec un délai médian de résolution de 12,3 semaines (de 0,1 à 258,7⁺ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, l'incidence d'éruption cutanée était de 62,8 % (201/320). Des cas d'éruption cutanée de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportées chez respectivement 23,1 % (74/320) et 10,6 % (34/320) des patients. Le délai médian de survenue était de 6,14 semaines (de 0,1 à 104,4 semaines). Une résolution est survenue chez 137 patients (68,2 %) avec un délai médian de résolution de 18,1 semaines (de 0,1 à 130,6⁺ semaines).

De rares cas de SSJ et de NET dont certains d'issue fatale ont été observés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Réactions à la perfusion

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 4,0 % (188/4 646), incluant 9 cas de Grade 3 et 3 cas de Grade 4.

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 4,5 % (118/2 626). Des cas de Grade 1, Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 1,9 % (49/2 626), 2,4 % (62/2 626), 0,2 % (6/2 626) et < 0,1 % (1/2 626) des patients. Chez les patients présentant un MPM traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 12 %.

Chez les patients traités par nivolumab en association à une chimiothérapie, l'incidence des hypersensibilités/réactions liées à la perfusion était de 8,5 % (134/1 572). Des cas de Grade 2, Grade 3, et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 4,8 % (76/1 572), 1,1 % (18/1 572), et 0,2 % (3/1 572) des patients.

Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 2,5 % (8/320). L'ensemble des 8 patients présentaient des effets indésirables de sévérité de Grade 1 ou 2. Les cas d'effets indésirables de Grade 2 étaient rapportés chez 0,3 % (1/320) des patients.

Complications d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans le lymphome de Hodgkin classique

L'apparition rapide de GVHD a été rapportée avec l'utilisation de nivolumab avant et après une GCSH allogénique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Chez 62 patients évalués dans deux études dans le LHc ayant reçu une GCSH allogénique après arrêt de nivolumab en monothérapie, une GVHD aiguë de Grade 3 ou 4 a été observée chez 17/62 (27,4 %) des patients. Une GVHD hyperaiguë, définie comme une GVHD aiguë survenant dans les 14 jours après l'injection de cellules souches, a été rapportée chez quatre patients (6 %). Un syndrome fébrile nécessitant des stéroïdes, sans cause infectieuse identifiée, a été rapporté chez six patients (12 %) dans les 6 premières semaines post-transplantation. Une corticothérapie a été instaurée chez quatre patients, et trois patients ont répondu aux stéroïdes. Une maladie veino-occlusive hépatique est survenue chez deux patients, dont l'un est décédé d'une GVHD et d'une défaillance multiviscérale. Dix-neuf des

62 patients (30,6 %) sont décédés de complications de GCSH allogénique après nivolumab. Les 62 patients ont eu un suivi médian de 38,5 mois (de 0 à 68 mois) à partir de la GCSH.

Élévation des enzymes hépatiques lorsque nivolumab est associé au cabozantinib dans le CCR Les données d'étude clinique chez des patients atteints de CCR n'ayant pas reçu de traitement au préalable et recevant du nivolumab en association au cabozantinib, ont montré une incidence plus élevée d'augmentation des taux d'ALAT (10,1 %) et des taux d'ASAT (8,2 %) de Grade 3 et Grade 4, comparé au nivolumab administré en monothérapie chez les patients atteints de CCR avancé. Chez les patients dont l'augmentation des taux d'ALAT ou d'ASAT était de Grade _≥ 2 (n = 85) : le délai médian de survenue était de 10,1 semaines (de 2,0 à 106,6 semaines), 26 % recevaient des corticoïdes pendant une durée médiane de 1,4 semaines (de 0,9 à 75,3 semaines), et une résolution de la sévérité jusqu'à un Grade 0-1 est survenue chez 91 % des patients avec un délai médian de résolution de 2,3 semaines (de 0,4 à 108,1⁺ semaines). Parmi les 45 patients présentant une augmentation des taux d'ALAT ou d'ASAT de Grade _≥ 2, qui ont reçu à nouveau soit nivolumab (n = 10) soit cabozantinib (n = 10) administrés en monothérapie ou en association (n = 25), une réapparition de l'augmentation des taux d'ALAT ou d'ASAT de Grade _≥ 2 a été observée chez 3 patients recevant OPDIVO, 4 patients recevant cabozantinib et 8 patients recevant l'association OPDIVO et cabozantinib.

Anomalies des valeurs biologiques

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, la proportion de patients ayant présenté une modification des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 3,4 % pour les anémies (toutes de Grade 3), 0,7 % pour les thrombopénies, 0,7 % pour les leucopénies, 8,7 % pour les lymphopénies, 0,9 % pour les neutropénies, 1,7 % pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 2,6 % pour les augmentations du taux d'ASAT, 2,3 % pour les augmentations du taux d'ALAT, 0,8 % pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 0,7 % pour les augmentations du taux de créatinine, 2,0 % pour les hyperglycémies, 0,7 % pour les hypoglycémies, 3,8 % pour les augmentations de l'amylase, 6,9 % pour les augmentations de la lipase, 4,7 % pour les hyponatrémies, 1,6 % pour les hyperkaliémies, 1,3 % pour les hypokaliémies, 1,1 % pour les hypercalcémies, 0,6 % pour les hypermagnésémies, 0,4 % pour les hypomagnésémies, 0,6 % pour les hypocalcémies, 0,6 % pour les hypoalbuminémies et < 0,1 % pour les hypernatrémies.

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), la proportion des patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 4,8 % pour les anémies, 1,8 % pour les thrombopénies, 2,2 % pour les leucopénies, 6,9 % pour les lymphopénies, 3,3 % pour les neutropénies, 2,7 % pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 9,8 % pour les augmentations du taux d'ASAT, 9,3 % pour les augmentations du taux d'ALAT, 2,3 % pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 1,8 % pour les augmentations du taux de créatinine, 1,4 % pour les hypoalbuminémies, 7,1 % pour les hyperglycémies, 0,7 % pour les hypoglycémies, 7,8 % pour les augmentations de l'amylase, 16,3 % pour l'augmentation de la lipase, 0,8 % pour les hypocalcémies, 0,2 % pour les hypernatrémies, 0,8 % pour les hypercalcémies, 2,0 % pour les hyperkaliémies, 0,8 % pour les hypermagnésémies, 0,4 % pour les hypomagnésémies, 3,0 % pour les hypokaliémies et 8,7 % pour les hyponatrémies.

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg pour un mélanome, une plus grande proportion de patients a présenté une aggravation de l'augmentation du taux d'ALAT par rapport à l'inclusion, passant à un Grade 3 ou 4 (15,3 %).

Chez les patients traités par nivolumab en association à une chimiothérapie, la proportion des patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 15,8 % pour les anémies, 6,9 % pour les thrombopénies, 12,2 % pour les leucopénies, 14,6 % pour les lymphopénies, 27,6 % pour les neutropénies, 2,4 % pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 3,4 % pour les augmentations du taux d'ASAT, 2,6 % pour les augmentations du taux d'ALAT, 2,0 % pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 1,4 % pour les augmentations du taux de créatinine, 4,5 % pour les augmentations de l'amylase,

5,2 % pour l'augmentation de la lipase, 0,5 % pour les hypernatrémies, 8,8 % pour les hyponatrémies, 1,9 % pour les hyperkaliémies, 5,6 % pour les hypokaliémies, 0,8 % pour les hypercalcémies, 1,9 % pour les hypocalcémies, 1,5 % pour les hypermagnésémies, 2,9 % pour les hypomagnésémies, 3,5 % pour les hyperglycémies, et 0,7 % pour les hypoglycémies.

Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, la proportion de patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion jusqu'à une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 3,5 % pour les anémies (toutes de Grade 3), 0,3 % pour les thrombopénies, 0,3 % pour les leucopénies, 7,5 % pour les lymphopénies, 3,5 % pour les neutropénies, 3,2 % pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 8,2 % pour les augmentations du taux d'ASAT, 10,1 % pour les augmentations du taux d'ALAT, 1,3 % pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 1,3 % pour les augmentations du taux de créatinine, 11,9 % pour les augmentations de l'amylase, 15,6 % pour les augmentations de la lipase, 3,5 % pour les hyperglycémies, 0,8 % pour les hypoglycémies, 2,2 % pour les hypocalcémies, 0,3 % pour les hypercalcémies, 5,4 % pour les hyperkaliémies, 4,2 % pour les hypermagnésémies, 1,9 % pour les hypomagnésémies, 3,2 % pour les hypokaliémies, 12,3 % pour les hyponatrémies et 21,2 % pour les hypophosphatémies.

Immunogénicité

Parmi les 3 529 patients traités par nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg ou 240 mg toutes les 2 semaines, et évaluables pour la présence d'anticorps anti-médicament, 328 patients (9,3 %) étaient positifs au test de détection d'anticorps anti-médicaments avec 21 patients (0,6 %) testés positifs pour des anticorps neutralisants.

La co-administration avec une chimiothérapie n'a pas eu d'influence sur l'immunogénicité de nivolumab. Parmi les patients traités par nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les

3 semaines en association à une chimiothérapie, et évaluables pour la présence d'anticorps anti-médicament, 7,5 % étaient positifs au test de détection d'anticorps anti-médicament avec 0,5 % testés positifs pour des anticorps neutralisants.

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab et évaluables pour la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence des anticorps anti-nivolumab était de 26,0 % avec nivolumab

3 mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines, 24,9 % avec nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et de 37,8 % avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants dirigés contre nivolumab était de 0,8 % avec nivolumab 3 mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines, 1,5 % avec nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et de 4,6 % avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines. Chez les patients pour lesquels il était possible d'évaluer la présence des anticorps anti-ipilimumab, l'incidence des anticorps anti-ipilimumab allait de 6,3 à 13,7 %, et celle des anticorps neutralisants dirigés contre ipilimumab allait de 0 à 0,4 %.

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie et évaluables pour la présence d'anticorps anti-nivolumab ou d'anticorps neutralisants dirigés contre le nivolumab, l'incidence des anticorps anti-nivolumab était de 33,8 % et l'incidence des anticorps neutralisants était de 2,6 %. Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie et évaluables pour la présence des anticorps anti-ipilimumab ou d'anticorps neutralisants dirigés contre l'ipilimumab, l'incidence des anticorps anti-ipilimumab était de 7,5 % et celle des anticorps neutralisants dirigés contre l'ipilimumab était de 1,6 %.

Bien que la clairance de nivolumab ait été augmentée de 20 % lorsque les anticorps anti-nivolumab étaient présents, il n'a pas été mis en évidence de perte d'efficacité ou d'altération du profil de toxicité avec la présence d'anticorps nivolumab, basé sur les analyses de pharmacocinétique et de dose-réponse pour les deux traitements en monothérapie et en association.

Population pédiatrique

La sécurité du nivolumab en monothérapie (3 mg/kg toutes les 2 semaines) et en association avec l'ipilimumab (nivolumab 1 mg/kg ou 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les

3 semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les

2 semaines) a été évaluée chez 97 patients pédiatriques âgés de ≥ 1 an à < 18 ans (dont 53 patients âgés de 12 à < 18 ans) présentant des tumeurs hématologiques ou solides récidivantes ou réfractaires, incluant le mélanome avancé, dans le cadre de l'étude clinique CA209070. Chez les patients pédiatriques, le profil de sécurité a été généralement comparable à celui observé chez les adultes traités par nivolumab en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié. Les données de sécurité à long terme ne sont pas disponibles pour l'utilisation du nivolumab chez les adolescents âgés de 12 ans et plus.

Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés chez au moins 20 % des patients pédiatriques traités par nivolumab en monothérapie, ont été une fatigue (35,9 %) et une diminution de l'appétit (21,9 %). La majorité des effets indésirables rapportés pour le nivolumab en monothérapie étaient de

Grade 1 ou 2. Vingt et un patients (33 %) ont présenté au moins un effet indésirable de Grade 3 ou 4.

Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés chez au moins 20 % des patients pédiatriques traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab, ont été une fatigue (33,3 %) et une éruption cutanée maculopapuleuse (21,2 %). La majorité des effets indésirables rapportés pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab étaient de Grade 1 ou 2. Dix patients (30 %) ont présenté au moins un effet indésirable de Grade 3 ou 4.

Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié dans l'étude clinique CA209908 sur les 151 patients pédiatriques présentant des tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) de haut grade (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), comparé aux données disponibles dans les études menées dans toutes les indications chez l'adulte.

Patients âgés

Aucune différence globale de tolérance n'a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans). Les données des patients âgés de 75 ans ou plus dans le SCCHN, le mélanome adjuvant et le CO ou le CJOG adjuvant sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les données des patients âgés de 75 ans ou plus dans le CRC dMMR ou MSI-H sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les données des patients âgés de 65 ans ou plus dans le LHc sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Dans le MPM, il y a eu un taux plus important d'effets indésirables graves et d'arrêts de traitement dus à des effets indésirables chez les patients âgés de 75 ans ou plus (68 % et 35 % respectivement) comparé à tous les patients ayant reçu du nivolumab en association à l'ipilimumab (54 % et 28 % respectivement). Dans le CHC, il y a eu des taux plus importants d'effets indésirables graves et d'arrêts de traitement dus à des effets indésirables chez les patients âgés de 75 ans ou plus (67 % et 35 % respectivement) comparé à tous les patients ayant reçu du nivolumab en association à l'ipilimumab (53 % et 27 % respectivement).

Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, les données chez les patients âgés de 75 ans ou plus dans le CCR sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance hépatique ou rénale

Dans l'étude clinique dans le CBNPC de type non-épidermoïde (CA209057), le profil de tolérance chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique à l'inclusion était comparable à celui de la population globale. Ces résultats doivent être interprétés avec précaution en raison de la petite taille de l'échantillon dans les sous-groupes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse

Aucune donnée sur l'utilisation de nivolumab n'est disponible chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir rubrique Données de sécurité préclinique). L'IgG4 humaine est connue pour traverser la barrière placentaire et nivolumab est une IgG4 ; par conséquent, il existe un risque potentiel de transmission de nivolumab de la mère vers le fœtus. L'utilisation de nivolumab n'est pas recommandée chez la femme enceinte ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception, à moins que le bénéfice clinique attendu ne dépasse le risque potentiel. Une méthode efficace de contraception doit être utilisée pendant toute la durée du traitement et poursuivie pendant 5 mois après la dernière perfusion de nivolumab.

Allaitement

On ne sait pas si nivolumab est excrété dans le lait maternel. Etant donné que de nombreux médicaments, y compris les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par nivolumab en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les études permettant d'évaluer l'effet de nivolumab sur la fertilité n'ont pas été effectuées. En conséquence, l'effet de nivolumab sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.

Nivolumab est un anticorps monoclonal humain, en conséquence aucune étude pharmacocinétique d'interaction n'a été réalisée. Les anticorps monoclonaux humains n'étant pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ou d'autres enzymes métabolisant les médicaments, l'inhibition ou l'induction de ces enzymes lors de la co-administration de médicaments ne devraient pas entraîner de modification des paramètres pharmacocinétiques de nivolumab.

Autres formes d'interactions

Immunosuppression systémique

L'utilisation au préalable de corticoïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs doit être évitée avant de commencer nivolumab, du fait de leur interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique. Cependant, les corticoïdes systémiques et d'autres agents immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'initiation de nivolumab pour traiter les effets indésirables d'origine immunologique. Les résultats préliminaires montrent qu'une immunosuppression systémique après le début du traitement par nivolumab ne semble pas empêcher la réponse au nivolumab.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

Test PD-L1

Si cela est spécifié dans l'indication, la sélection des patients pour le traitement par OPDIVO basée sur l'expression tumorale de PD-L1 doit être confirmée par un test validé (voir rubriques Indications thérapeutiques, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Détermination du statut MSI/MMR

Si cela est spécifié dans l'indication, la sélection des patients pour le traitement par OPDIVO basée sur le statut tumoral MSI-H/dMMR doit être évaluée à l'aide d'un DIV disposant d'un marquage CE destiné à l'usage correspondant. Si le DIV avec marquage CE n'est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé (voir rubriques Indications thérapeutiques, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie

OPDIVO en monothérapie

La dose recommandée d'OPDIVO est soit de 240 mg de nivolumab toutes les 2 semaines, soit de 480 mg toutes les 4 semaines en fonction de l'indication et de la population (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques), comme présenté dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Dose recommandée et temps de perfusion pour l'administration intraveineuse de nivolumab en monothérapie

*Conformément à l'indication en monothérapie en rubrique Indications thérapeutiques.

S'il est nécessaire de faire passer des patients atteints de mélanome, de CCR, de CO, de CJOG ou de CUIM (traitement adjuvant) du schéma posologique à 240 mg toutes les 2 semaines au schéma posologique à 480 mg toutes les 4 semaines, la première dose à 480 mg doit être administrée deux semaines après la dernière dose à 240 mg. A l'inverse, s'il est nécessaire de faire passer des patients du schéma posologique à 480 mg toutes les 4 semaines au schéma posologique à 240 mg toutes les 2 semaines, la première dose à 240 mg doit être administrée quatre semaines après la dernière dose à 480 mg.

OPDIVO en association à l'ipilimumab

Mélanome

Chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 50 kg, la dose recommandée est de 1 mg/kg de nivolumab en association avec 3 mg/kg d'ipilimumab, administrée en perfusion intraveineuse, toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. Ceci est ensuite suivi par une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré par voie intraveineuse, soit à 240 mg toutes les 2 semaines, soit à 480 mg toutes les 4 semaines (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques), comme présenté dans le Tableau 2. Pour la phase en monothérapie, la première dose de nivolumab doit être administrée :

• 3 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas d'administration de la dose à 240 mg toutes les 2 semaines ; ou
• 6 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas d'administration de la dose à 480 mg toutes les 4 semaines.

Chez les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant moins de 50 kg, la dose recommandée est de 1 mg/kg de nivolumab en association avec 3 mg/kg d'ipilimumab, administrée par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. Ceci est ensuite suivi par une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré par voie intraveineuse, soit à 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit à 6 mg/kg toutes les 4 semaines (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques), comme présenté dans le Tableau 2. Pour la phase en monothérapie, la première dose de nivolumab doit être administrée :

• 3 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas d'administration de la dose à 3 mg/kg toutes les 2 semaines ; ou
• 6 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas d'administration de la dose à 6 mg/kg toutes les 4 semaines.

Tableau 2 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration intraveineuse de nivolumab en association à l'ipilimumab dans le mélanome

Mésothéliome pleural malin

La dose recommandée est de 360 mg de nivolumab administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines, en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines. Le traitement est poursuivi jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.

Carcinome à cellules rénales

La dose recommandée est de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab, administré par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. Ceci est ensuite suivi par une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré par voie intraveineuse soit à 240 mg toutes les 2 semaines soit à 480 mg toutes les 4 semaines, comme présenté dans le Tableau 3. Pour la phase en monothérapie, la première dose de nivolumab doit être administrée :

• 3 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas d'administration de la dose à 240 mg toutes les 2 semaines ; ou
• 6 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas d'administration de la dose à 480 mg toutes les 4 semaines.

Tableau 3 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration par voie intraveineuse de nivolumab en association à l'ipilimumab dans le CCR

Cancer colorectal dMMR ou MSI-H

La dose recommandée pour le traitement de première ligne du cancer colorectal dMMR ou MSI-H est de 240 mg de nivolumab en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, administrée par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour un maximum de 4 doses, suivie par nivolumab en monothérapie administré par voie intraveineuse à la dose soit de 240 mg toutes les 2 semaines soit de 480 mg toutes les 4 semaines, comme présenté dans le Tableau 4. Pour la phase de monothérapie, la première dose de nivolumab doit être administrée 3 semaines après la dernière dose de l'association de nivolumab et d'ipilimumab. Le traitement par nivolumab est recommandé jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.

La dose recommandée chez les patients ayant reçu une association antérieure de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine pour le CRC dMMR ou MSI-H est nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, administrée par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivie d'une monothérapie par nivolumab administré par voie intraveineuse à la dose de 240 mg toutes les 2 semaines, comme présenté dans le Tableau 4. Pour la phase de monothérapie, la première dose de nivolumab doit être administrée 3 semaines après la dernière dose de l'association de nivolumab et d'ipilimumab.

Tableau 4 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration par voie intraveineuse de nivolumab en association à l'ipilimumab dans le CRC dMMR ou MSI-H

Carcinome épidermoïde de l'œsophage

La dose recommandée est soit de 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines, soit de 360 mg de nivolumab toutes les 3 semaines administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes, en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les

6 semaines. Le traitement est recommandé jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.

Carcinome hépatocellulaire

La dose recommandée est de 1 mg/kg de nivolumab en association avec 3 mg/kg d'ipilimumab, administrée par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour un maximum de 4 doses. Ceci est ensuite suivi par une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré par voie intraveineuse, soit à 240 mg toutes les 2 semaines, soit à 480 mg toutes les 4 semaines (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques), comme présenté dans le Tableau 5. Le traitement est recommandé jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois. Pour la phase de monothérapie, la première dose de nivolumab doit être administrée :

• 3 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas d'administration de la dose à 240 mg toutes les 2 semaines ou à 480 mg toutes les 4 semaines.

Tableau 5 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration par voie intraveineuse de nivolumab en association à l'ipilimumab dans le CHC

OPDIVO en association au cabozantinib

Carcinome à cellules rénales

La dose recommandée de nivolumab, administré par voie intraveineuse, est soit de 240 mg toutes les 2 semaines, soit de 480 mg toutes les 4 semaines, en association avec 40 mg de cabozantinib administré par voie orale une fois par jour.

Tableau 6 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration par voie intraveineuse de nivolumab en association au cabozantinib par voie orale dans le

CCR

OPDIVO en association à l'ipilimumab et la chimiothérapie

Cancer bronchique non à petites cellules

La dose recommandée est de 360 mg de nivolumab, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines, en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines, et une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines. Après 2 cycles de chimiothérapie, le traitement est poursuivi à la dose de 360 mg de nivolumab, administrée par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab toutes les 6 semaines. Le traitement est recommandé jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.

OPDIVO en association à une chimiothérapie

Traitement néoadjuvant du cancer bronchique non à petites cellules

La dose recommandée est de 360 mg de nivolumab, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine toutes les 3 semaines pendant 3 cycles (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Carcinome épidermoïde de l'œsophage

La dose recommandée de nivolumab est de 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le traitement par nivolumab est recommandé jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.

Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l'œsophage

La dose recommandée est de 360 mg de nivolumab, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes, en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, administrés toutes les 3 semaines ou 240 mg de nivolumab, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes, en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, administrés toutes les 2 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le traitement par nivolumab est recommandé jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.

Traitement en première ligne du carcinome urothélial non résécable ou métastatiqueLa dose recommandée est de 360 mg de nivolumab, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes, en association au cisplatine et à la gemcitabine, administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles au maximum, suivi de nivolumab en monothérapie, administré par voie intraveineuse à la dose de 240 mg pendant 30 minutes toutes les 2 semaines ou à la dose de 480 mg pendant 30 minutes toutes les 4 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le traitement par nivolumab est recommandé jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu'à 24 mois à compter de la première dose, selon la première occurrence.

Durée du traitement

Le traitement par OPDIVO, que ce soit en monothérapie ou en association à l'ipilimumab ou à d'autres agents thérapeutiques, doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement (et jusqu'à la durée maximale du traitement si celle-ci est spécifiée pour l'indication).

Pour le traitement en adjuvant, la durée maximale du traitement avec OPDIVO est de 12 mois.

Lorsqu'OPDIVO est administré en association au cabozantinib, le traitement par OPDIVO doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie. Le traitement par cabozantinib doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Pour plus d'informations, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du cabozantinib.

Des réponses atypiques (c'est-à-dire une augmentation initiale transitoire de la taille de la tumeur ou l'apparition de nouvelles petites lésions au cours des premiers mois, suivi de réduction de la tumeur) ont été observées. Il est recommandé de continuer le traitement par nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab chez les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée.

Les augmentations ou diminutions de doses ne sont pas recommandées lorsqu'OPDIVO est administré en monothérapie ou en association à d'autres agents thérapeutiques. Des administrations différées ou des interruptions de traitement peuvent être nécessaires selon la tolérance individuelle et la tolérabilité au traitement. Les recommandations concernant l'arrêt définitif du traitement ou la suspension des doses sont décrites dans le Tableau 7. Des recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. Lorsque nivolumab est administré en association à d'autres agents thérapeutiques, se référer aux RCP de ces agents thérapeutiques en ce qui concerne les posologies.

Tableau 7 : Recommandations de modification du traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association

Note : Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

^a  Durant la seconde phase de traitement (nivolumab en monothérapie) faisant suite au traitement en association, il est recommandé d'arrêter définitivement le traitement en cas de survenue d'une diarrhée ou d'une colite de Grade 3.

^b  La recommandation pour l'utilisation d'un traitement substitutif hormonal est fournie en rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

^c  La tolérance de la reprise du traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab, chez les patients ayant présenté précédemment une myocardite d'origine immunologique, n'est pas connue.

OPDIVO en monothérapie ou en association à d'autres agents thérapeutiques doit être définitivement arrêté en cas de :

• Effets indésirables de Grade 4 ou de Grade 3 récidivants ;
• Effets indésirables de Grade 2 ou 3 persistants malgré leur prise en charge.

Les patients traités par OPDIVO doivent recevoir la Carte d'Alerte Patient et être informés sur les risques liés à l'utilisation d'OPDIVO (voir également la notice).

Lorsqu'OPDIVO est administré en association à l'ipilimumab, si l'un des traitements est suspendu, l'autre traitement devra aussi être suspendu. Si l'administration est reprise après un temps différé, le traitement en association ou OPDIVO en monothérapie peut être repris sur la base de l'évaluation individuelle du patient.

Lorsqu'OPDIVO est administré en association à une chimiothérapie, consulter le RCP des composants respectifs du traitement en association concernant la posologie. Si l'un des traitements est suspendu, les autres traitements peuvent être continués. Si l'administration est reprise après un temps différé, le traitement en association, OPDIVO en monothérapie ou la chimiothérapie seule peut être repris sur la base de l'évaluation individuelle du patient.

OPDIVO en association au cabozantinib dans le CCR

Lorsqu'OPDIVO est administré en association au cabozantinib, les modifications de traitement présentées ci-dessus dans le Tableau 7 s'appliquent également au traitement par OPDIVO. De plus, en ce qui concerne l'augmentation des enzymes hépatiques chez les patients atteints de CCR traités par OPDIVO en association au cabozantinib :

• Si le taux d'ALAT ou d'ASAT est > 3 fois la LSN mais _≤ 10 fois la LSN sans augmentation concomitante du taux de la bilirubine totale _≥ 2 fois la LSN, OPDIVO et cabozantinib doivent être suspendus jusqu'à ce que la sévérité de l'effet indésirable atteigne un Grade 0-1. Une corticothérapie peut être envisagée. Après amélioration, la reprise d'un seul traitement ou la reprise des deux traitements peut être envisagée. Si le traitement par cabozantinib est repris, se référer au RCP du cabozantinib.
• Si le taux d'ALAT ou d'ASAT est > 10 fois la LSN ou > 3 fois la LSN avec augmentation concomitante du taux de la bilirubine totale ≥ 2 fois la LSN, OPDIVO et cabozantinib doivent être interrompus de façon définitive et une corticothérapie peut être envisagée.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies, sauf chez les adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d'un mélanome. Les données actuellement disponibles d'OPDIVO en monothérapie ou en association à l'ipilimumab sont décrites aux rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques.

 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Sur la base des résultats de pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population.

Insuffisance hépatique

Sur la base des résultats de PK de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population. OPDIVO doit être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN, quel que soit le taux des ASAT).

Mode d'administration

OPDIVO doit être exclusivement administré par voie intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse sur une période de 30 ou 60 minutes en fonction de la posologie (voir Tableaux 1, 2, 3, 4 et 5). La perfusion doit être administrée à l'aide d'un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 _{μm à} 1,2 _μm).

OPDIVO ne doit pas être administré en intraveineux direct ni en bolus IV.

La dose totale d'OPDIVO requise peut être perfusée directement sans dilution à la concentration de 10 mg/mL en administration intraveineuse ou peut être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de glucose à 50 mg/mL (5 %) (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

Lorsqu'il est administré en association à l'ipilimumab et/ou à une chimiothérapie, OPDIVO doit être administré en premier suivi par l'ipilimumab (le cas échéant), puis par la chimiothérapie le même jour. Utiliser des poches et des filtres de perfusion distincts pour chaque perfusion.

Pour les instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert 3 ans.

Après préparation de la perfusion

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation, depuis le moment de la préparation, a été démontrée comme suit (les délais incluent la période d'administration) :

D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion préparée doit être utilisée immédiatement, indépendamment du diluant. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation après dilution et jusqu'à l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 7 jours entre 2°C et 8°C ou 8 heures (sur le total des 7 jours de conservation) à température ambiante (≤ 25°C). Une manipulation aseptique doit être assurée durant la préparation de la perfusion (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu'à 25°C et à la lumière ambiante jusqu'à 48 heures.

Pour les conditions de conservation après préparation de la perfusion, voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. OPDIVO ne doit pas être perfusé de manière concomitante avec d'autres médicaments, dans la même ligne de perfusion.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, inhibiteurs PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1). Code ATC : L01FF01.

Mécanisme d'action

Nivolumab est un anticorps monoclonal humain (HuMAb) de type immunoglobuline G4 (IgG4), qui se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1) et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des cellules T, et il a été démontré qu'il est impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des cellules T. La liaison du PD-1 avec les ligands PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés sur les cellules présentatrices d'antigène et peuvent être exprimés par les cellules tumorales ou par d'autres cellules du micro-environnement tumoral, entraîne une inhibition de la prolifération des cellules T et de la sécrétion de cytokines. Nivolumab potentialise les réponses des cellules T, incluant les réponses antitumorales, par un blocage de la liaison de PD-1 aux ligands PD-L1 et PD-L2. Dans des modèles syngéniques chez la souris, le blocage de l'activité du PD-1 a entraîné une diminution de la croissance tumorale.

L'inhibition médiée par nivolumab (anti-PD-1) associé à l'ipilimumab (anti-CTLA-4) entraîne l'amélioration des réponses anti-tumorales dans le mélanome métastatique. Dans des modèles de tumeurs murines syngéniques, le double blocage de PD-1 et CTLA-4 a entraîné une activité anti-tumorale synergique.

Efficacité et sécurité clinique

Sur la base d'un modèle de relations dose/réponse de l'efficacité et de la tolérance, il n'y a pas de différences cliniquement significatives en termes d'efficacité et de tolérance entre la posologie de nivolumab à 240 mg toutes les 2 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines. De plus, sur la base de ces relations, il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives entre la posologie de nivolumab à 480 mg toutes les 4 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines dans le traitement adjuvant du mélanome, le mélanome avancé et le CCR avancé.

Mélanome

Traitement du mélanome avancéEtude de phase 3 randomisée versus dacarbazine (CA209066)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209066). L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) avec un mélanome de Stade III ou IV BRAF non muté confirmé, naïfs de traitement, et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients avec une maladie auto-immune active, un mélanome oculaire, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l'étude.

Un total de 418 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab (n = 210) administré pendant

60 minutes par voie intraveineuse, à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit dacarbazine (n = 208) à la dose de 1 000 mg/m² toutes les 3 semaines. La randomisation était stratifiée selon le statut PD-L1 de la tumeur et le statut métastatique (M0/M1a/M1b versus M1c). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à intolérance au traitement. Après progression de la maladie, le traitement était autorisé pour les patients avec un bénéfice clinique et sans événements indésirables substantiels avec le traitement à l'étude, selon le jugement de l'investigateur. Des évaluations de la tumeur ont été effectuées selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), version 1.1, 9 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les 12 semaines par la suite. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la SSP et le taux de réponse objective (Objective Response Rate : ORR) évalués par l'investigateur.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 65 ans (de 18 à 87 ans), 59 % étaient de sexe masculin et 99,5 % étaient de type caucasien. La plupart des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 (64 %) ou 1 (34 %). Soixante-et-un pourcent des patients avaient une maladie de stade M1c à l'entrée dans l'étude. Soixante-quatorze pourcent des patients avaient un mélanome cutané, et 11 % avaient un mélanome muqueux ; 35 % des patients avaient un mélanome PD-L1 _{positif (≥} 5 % d'expression sur la membrane de la cellule tumorale). Seize pourcent des patients ont reçu un traitement adjuvant antérieur ; le traitement adjuvant le plus fréquent était l'interféron (9 %). Quatre pourcent des patients avaient un antécédent de métastase cérébrale, et 37 % avaient un taux de LDH à l'inclusion plus élevé que la LSN à l'entrée dans l'étude.

Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont montrées à la Figure 1.

Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209066)

Survie globale (mois)

r_ Nivolumab (événements : 50/210), médiane et IC à 95 % : N.A.

• - -¦- - - Dacarbazine (événements : 96/208), médiane et IC à 95 % : 10,84 (9,33 ; 12,09)

Le bénéfice observé en SG a été démontré de façon constante entre les sous-groupes de patients incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le stade métastatique, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion. Un bénéfice en survie a été observé indépendamment du statut PD-L1 sur les cellules tumorales (seuils d'expression membranaire tumorale de 5 % ou 10 %).

Les données disponibles indiquent que la survenue de l'effet de nivolumab est retardée de telle manière que le bénéfice de nivolumab sur la chimiothérapie peut prendre 2-3 mois.

Les résultats d'efficacité sont montrés dans le Tableau 11.

Tableau 11 : Résultats d'efficacité (CA209066)

“⁺” indique une donnée censurée.

Etude de phase 3 randomisée versus chimiothérapie (CA209037)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209037). L'étude a inclus des patients adultes ayant progressé sous ou après traitement par ipilimumab et, dans le cas de mutation BRAF V600 positive, ayant également progressé sous ou après traitement par inhibiteur de BRAF. Les patients avec une maladie auto-immune active, un mélanome oculaire, des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ou avec un antécédent connu d'effets indésirables de grade élevé (Grade 4 selon les critères CTCAE v4.0) liés au traitement par ipilimumab, excepté pour les cas résolus de nausée, fatigue, réactions à la perfusion ou endocrinopathies, ont été exclus de l'étude.

Un total de 405 patients a été randomisé, et a reçu soit du nivolumab (n = 272) administré pendant

60 minutes par voie intraveineuse à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit une chimiothérapie (n = 133) au choix de l'investigateur, qui consistait soit en l'administration de dacarbazine (1 000 mg/m² toutes les 3 semaines), soit en l'administration de carboplatine (AUC 6 toutes les 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). La randomisation a été stratifiée selon le statut BRAF et PD-L1 de la tumeur, et la meilleure réponse au traitement antérieur par ipilimumab.

Le co-critère principal de mesure d'efficacité était le taux de réponse objective confirmée chez les

120 premiers patients traités par nivolumab, mesuré par un comité de revue radiologique indépendant (IRRC) à l'aide des Critères d'Evaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides RECIST, version 1.1, et la comparaison de la SG du nivolumab à celle de la chimiothérapie. Des critères d'évaluation supplémentaires incluaient la durée et le délai de réponse.

L'âge médian était de 60 ans (de 23 à 88 ans). Soixante-quatre pourcent des patients étaient de sexe masculin et 98 % étaient de type caucasien. Les scores de performance ECOG étaient de 0 pour 61 % des patients, et de 1 pour 39 %. La majorité (75 %) des patients avaient une maladie de stade M1c au début de l'étude. Soixante-treize pourcent des patients avaient un mélanome cutané et 10 % avaient un mélanome muqueux. Le nombre de traitement systémique préalable reçu était de 1 pour 27 % des patients, 2 pour 51 % des patients, et > 2 pour 21 % des patients. Vingt-deux pourcent des patients présentaient des tumeurs BRAF positives et 50 % des patients présentaient des tumeurs considérées comme PD-L1 positives. Soixante-quatre pourcent des patients n'avaient pas présenté de bénéfice clinique antérieur (RC/RP ou MS) sous ipilimumab. Les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes, à l'exception des proportions de patients avec des antécédents de métastases cérébrales (19 % et 13 % dans les groupes nivolumab et chimiothérapie, respectivement), et de patients avec LDH supérieure à la LSN à l'inclusion (51 % et 35 %, respectivement).

Au moment de cette analyse finale portant sur le taux de réponse objective, les résultats de

120 patients traités par nivolumab et de 47 patients traités par chimiothérapie, ayant eu un minimum de 6 mois de suivi, ont été analysés. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 12.

Tableau 12 : Meilleure réponse globale, délai et durée de réponse (CA209037)

Les données disponibles indiquent que le début de l'effet de nivolumab est retardé de telle sorte que le bénéfice de nivolumab sur la chimiothérapie peut prendre 2-3 mois.

Analyse actualisée (24 mois de suivi)

Parmi tous les patients randomisés, l'ORR était de 27,2 % (IC à 95 % : 22,0 ; 32,9) dans le groupe nivolumab et de 9,8 % (IC à 95 % : 5,3 ; 16,1) dans le groupe chimiothérapie. Les durées médianes de réponse étaient de 31,9 mois (de 1,4⁺ à 31,9) et de 12,8 mois (de 1,3⁺ à 13,6⁺), respectivement. Le HR de la SSP pour le nivolumab par rapport à chimiothérapie était de 1,03 (IC à 95 % : 0,78 ; 1,36). L'ORR et la SSP ont été évalués par l'IRRC à l'aide des critères RECIST, version 1.1.

Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative entre nivolumab et la chimiothérapie lors de l'analyse finale de SG. L'analyse primaire de SG n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements ultérieurs, dont 54 patients (40,6 %) du bras chimiothérapie ayant reçu un traitement par anti-PD1 par la suite. La SG peut être biaisée par le taux de sortie d'étude, le déséquilibre des traitements ultérieurs et les différences dans les facteurs à l'inclusion. Davantage de patients dans le bras nivolumab présentaient des facteurs pronostiques défavorables (taux élevé de LDH et métastases cérébrales) que dans le bras chimiothérapie.

Efficacité selon le statut BRAF : Les réponses objectives au nivolumab (selon la définition du co-critère primaire) ont été observées chez les patients présentant un mélanome avec ou sans mutation BRAF. Les ORR dans le sous-groupe de patients mutés BRAF étaient de 17 % (IC à 95 % : 8,4 ; 29,0) pour le nivolumab et de 11 % (IC à 95 % : 2,4 ; 29,2) pour la chimiothérapie, et dans le sous-groupe de patients BRAF sauvages, ils étaient de 30 % (IC à 95 % : 24,0 ; 36,7) et de 9 % (IC à 95 % : 4,6 ; 16,7), respectivement.

Les HR de la SSP pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 1,58 (IC à 95 % : 0,87 ; 2,87) chez les patients mutés BRAF et de 0,82 (IC à 95 % : 0,60 ; 1,12) chez les patients BRAF sauvages. Les HR de SG pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 1,32 (IC à 95 % : 0,75 ; 2,32) chez les patients BRAF mutés et de 0,83 (IC à 95 % : 0,62 ; 1,11) chez les patients BRAF sauvages.

Efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 : Les réponses objectives au nivolumab ont été observées indépendamment de l'expression tumorale de PD-L1. Le rôle de ce biomarqueur (expression tumorale de PD-L1) n'a toutefois pas été complètement élucidé.

Chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 était _≥ 1 %, l'ORR était de 33,5 % pour le nivolumab (n = 179 ; IC à 95 % : 26,7 ; 40,9) et de 13,5 % pour la chimiothérapie (n = 74 ; IC à 95 % : 6,7 ; 23,5). Chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 était < 1 %, l'ORR selon l'IRRC était de 13,0 % (n = 69 ; IC à 95 % : 6,1 ; 23,3) et de 12,0 % (n = 25 ; IC à 95 % : 2,5 ; 31,2), respectivement.

Les HR de SSP pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 0,76 (IC à 95 % : 0,54 ; 1,07) chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 était _≥ 1 % et de 1,92 (IC à 95 % : 1,05 ; 3,5) chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 était < 1 %.

Les HR de SG pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 0,69 (IC à 95 % : 0,49 ; 0,96) chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 était _≥ 1 % et de 1,52 (IC à 95 % : 0,89 ; 2,57) chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 était < 1 %.

Ces analyses de sous-groupes doivent être interprétées avec prudence compte tenu du faible effectif des sous-groupes et de l'absence de différence statistiquement significative en termes de SG dans l'ensemble de la population randomisée.

Etude de phase 1 d'escalade de dose en ouvert (MDX1106-03)

La tolérance et l'efficacité du nivolumab ont été évaluées dans le cadre d'une étude d'escalade de dose de phase 1, en ouvert, dans plusieurs types de tumeurs, incluant le mélanome malin. Parmi les 306 patients précédemment traités inclus dans l'étude, 107 avaient un mélanome et ont reçu du nivolumab à la dose de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, ou 10 mg/kg durant 2 ans maximum. Dans cette population de patients, une réponse objective a été rapportée chez 33 patients (31 %) avec une durée médiane de réponse de 22,9 mois (IC à 95 % : 17,0 ; NR). La SSP médiane était de 3,7 mois (IC à 95 % : 1,9 ; 9,3). La SG médiane était de 17,3 mois (IC à 95 % : 12,5 ; 37,8), et les taux estimés de SG étaient de 42 % (IC à 95 % : 32 ; 51) à 3 ans, de 35 % (IC à 95 % : 26 ; 44) à 4 ans, et de 34 % (IC à 95 % : 25 ; 43) à 5 ans (suivi minimum de 45 mois).

Étude de phase 2 à un bras de traitement (CA209172)

L'étude CA209172 était une étude en ouvert à un seul bras de traitement par nivolumab en monothérapie chez des patients atteints d'un mélanome métastatique de stade III (non résécable) ou de stade IV après un traitement préalable par un anticorps monoclonal anti-CTLA-4. La tolérance était le critère d'évaluation principal et l'efficacité était un critère d'évaluation secondaire. Sur les

1 008 patients traités, 103 (10 %) avaient un mélanome oculaire/uvéal, 66 (7 %) avaient un score de performance ECOG de 2, 165 (16 %) avaient des métastases cérébrales asymptomatiques traitées et non traitées, 13 (1,3 %) avaient des métastases leptoméningées traitées, 25 (2 %) avaient une maladie auto-immune et 84 (8 %) avaient un effet indésirable d'origine immunologique de Grade 3 ou 4 avec un traitement antérieur anti-CTLA-4. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié chez tous les patients traités et le profil de tolérance général du nivolumab était similaire dans les sous-groupes. Les résultats d'efficacité basés sur les taux de réponse évalués par l'investigateur à 12 semaines sont présentés dans le Tableau 13 ci-dessous.

Tableau 13 : Taux de réponse à 12 semaines - tous les patients évaluables par sous-groupe (CA209172)

^a Les réponses ont été évaluées selon RECIST 1.1 pour 588/1 008 (58,3 %) des patients ayant poursuivi le traitement jusqu'à la semaine 12 et ayant eu un scanner de suivi à la semaine 12.

Etude de phase 3 randomisée avec nivolumab en association à l'ipilimumab ou avec nivolumab enmonothérapie vs ipilimumab en monothérapie (CA209067)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg ou de nivolumab 3 mg/kg vs ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209067). Les différences entre les deux groupes contenant du nivolumab ont été évaluées de manière descriptive. L'étude a inclus des patients adultes avec un mélanome non-résécable confirmé de Stade III ou de Stade IV. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients n'ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur pour un mélanome non résécable ou métastatique ont été inclus. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était autorisé s'il était terminé au moins 6 semaines avant la randomisation. Les patients avec une maladie auto-immune active, un mélanome oculaire/uvéal, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l'étude.

Un total de 945 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association à l'ipilimumab (n = 314), nivolumab en monothérapie (n = 316), ou ipilimumab en monothérapie (n = 315). Les patients dans le bras en association ont reçu nivolumab à la dose de 1 mg/kg pendant 60 minutes et ipilimumab à la dose de 3 mg/kg pendant 90 minutes, administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras de nivolumab en monothérapie ont reçu nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras comparateur ont reçu ipilimumab à la dose de 3 mg/kg et le placebo correspondant au nivolumab par voie intraveineuse toutes les

3 semaines pour 4 doses, suivi du placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon l'expression de PD-L1 _(≥ 5 % vs < 5 % d'expression sur la membrane de la cellule tumorale), le statut BRAF et le stade métastatique d'après le système des stades de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées 12 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les 12 semaines par la suite. Les critères principaux d'évaluation étaient la survie sans progression et la SG. L'ORR et la durée de réponse étaient également évalués.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les trois bras de traitement. L'âge médian était de 61 ans (de 18 à 90 ans), 65 % des patients étaient de sexe masculin et 97 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG était de 0 (73 %) ou 1 (27 %). La majorité des patients (93 %) avait une maladie à un Stade IV selon l'AJCC ; 58 % avaient un stade métastatique M1c à l'entrée dans l'étude. Vingt-deux pourcent des patients avaient reçu un traitement adjuvant antérieur. Trente-deux pourcent des patients présentaient un mélanome avec une mutation BRAF positive ;

26,5 % des patients avaient ≥ 5 % d'expression de PD-L1 sur la membrane de la cellule tumorale. Quatre pourcent de patients présentaient des antécédents de métastases cérébrales, et 36 % des patients présentaient un niveau de LDH à l'inclusion plus important que la LSN à l'entrée de l'étude. Parmi les patients avec une expression tumorale quantifiable de PD-L1, la répartition des patients était comparable entre les trois groupes de traitement. L'expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Lors de l'analyse primaire (suivi minimum de 9 mois), la médiane de SSP était de 6,9 mois dans le bras nivolumab versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,57 ; IC à 99,5 % : 0,43 ; 0,76 ; p < 0,0001). La médiane de SSP était de 11,5 mois dans le bras nivolumab en association à ipilimumab, versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,42 ; IC à 99,5 % : 0,31 ; 0,57 ; p < 0,0001).

Les résultats de SSP de l'analyse descriptive (avec un suivi minimum de 90 mois) sont présentés dans la Figure 2 (toute la population randomisée), la Figure 3 (au seuil de 5 % d'expression de PD-L1) et la Figure 4 (au seuil de 1 % d'expression de PD-L1).

Figure 2 : Survie sans progression (CA209067)

Survie sans progression évaluée par l'investigateur (mois)

Nombre de sujets à risque Nivolumab + ipilimumab

314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 -

Nivolumab

316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 -

Ipilimumab

315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 -

• - -Ú- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 189/314), médiane et IC à 95 % : 11,50 (8,90 ; 20,04).

Taux de SSP à 12 mois et IC à 95 % : 49 % (44 ; 55), taux de SSP à 60 mois et IC à 95 % : 36 % (32 ; 42), taux de SSP à 90 mois et IC à 95 % : 33 % (27 ; 39) _r Nivolumab (événements : 208/316), médiane et IC à 95 % : 6,93 (5,13 ; 10,18).

Taux de SSP à 12 mois et IC à 95 % : 42 % (36 ; 47), taux de SSP à 60 mois et IC à 95 % : 29 % (24 ; 35), taux de SSP à 90 mois et IC à 95 % : 27 % (22 ; 33)

• - -¦- - - Ipilimumab (événements : 261/315), médiane et IC à 95 % : 2,86 (2,79 ; 3,09).

Taux de SSP à 12 mois et IC à 95 % : 18 % (14 ; 23), taux de SSP à 60 mois et IC à 95 % : 8 % (5 ; 12), taux de SSP à 90 mois et IC à 95 % : 7 % (4 ; 11)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,42 (0,35 ; 0,51)

Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,53 (0,44 ; 0,64)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,79 (0,65 ; 0,97)

Figure 3 : Survie sans progression selon l'expression de PD-L1 : seuil de 5 % (CA209067)

Expression de PD-L1 < 5 %

Survie sans progression (mois)

Nombre de sujets à risque

Nivolumab + ipilimumab

210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 -

Nivolumab

208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 -

Ipilimumab

202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -

• - -Ú- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 127/210), médiane et IC à 95 % : 11,17 (7,98 ; 17,51)

r_ Nivolumab (événements : 139/208), médiane et IC à 95 % : 5,39 (2,96 ; 7,13) - - -¦- - - Ipilimumab (événements : 171/202), médiane et IC à 95 % : 2,79 (2,76 ; 3,02)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,42 (0,33 ; 0,53) Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,54 (0,43 ; 0,68)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,77 (0,61 ; 0,98)

Expression de PD-L1 ≥ 5 %

Survie sans progression (mois)

Nombre de sujets à risque Nivolumab + ipilimumab

68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 -

Nivolumab

80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 -

Ipilimumab

75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -

• - -Ú- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 36/68), médiane et IC à 95 % : 22,11 (9,72 ; 82,07) ----r---- Nivolumab (événements : 48/80), médiane et IC à 95 % : 22,34 (9,46 ; 39,13). - - -¦- - - Ipilimumab (événements : 60/75), médiane et IC à 95 % : 3,94 (2,79 ; 4,21)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,38 (0,25 ; 0,58) Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,43 (0,29 ; 0,64) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,89 (0,58 ; 1,35)

Figure 4 : Survie sans progression selon l'expression de PD-L1 : seuil de 1 % (CA209067)

Expression de PD-L1 < 1 %

Survie sans progression (mois)

Nombre de sujets à risque Nivolumab + ipilimumab

123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 -

Nivolumab

117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 -

Ipilimumab

113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 -

• - -Ú- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 76/123), médiane et IC à 95 % : 11,17 (6,93 ; 22,18)

r_ Nivolumab (événements : 85/117), médiane et IC à 95 % : 2,83 (2,76 ; 5,62)

• - -¦- - - Ipilimumab (événements : 94/113), médiane et IC à 95 % : 2,73 (2,66 ; 2,83)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,39 (0,28 ; 0,53) Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,59 (0,44 ; 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,66 (0,48 ; 0,90)

Expression de PD-L1 ≥ 1 %

Survie sans progression (mois)

Nombre de sujets à risque Nivolumab + ipilimumab

155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 -

Nivolumab

171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 -

Ipilimumab

164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

• - -Ú- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 90/155), médiane et IC à 95 % : 16,13 (8,90 ; 45,08)
• ---r---- Nivolumab (événements : 102/171), médiane et IC à 95 % : 16,20 (8,11 ; 27,60) - - -¦- - - Ipilimumab (événements : 137/164), médiane et IC à 95 % : 3,48 (2,83 ; 4,17)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,42 (0,32 ; 0,55) Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,45 (0,35 ; 0,59) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,92 (0,69 ; 1,22)

L'analyse finale (primaire) de la SG a été effectuée lorsque tous les patients avaient un suivi minimum de 28 mois. À 28 mois, la médiane de SG n'a pas été atteinte dans le bras nivolumab comparée aux

19,98 mois observés dans le bras ipilimumab (HR = 0,63 ; IC à 98 % : 0,48 ; 0,81 ; p-value : < 0,0001). La médiane de SG n'a pas été atteinte dans le bras nivolumab en association à ipilimumab comparée au bras ipilimumab (HR = 0,55 ; IC à 98 % : 0,42 ; 0,72 ; p-value : < 0,0001).

Les résultats de SG lors d'une analyse descriptive complémentaire avec un suivi minimum de 90 mois montrent des résultats cohérents avec l'analyse primaire initiale. Les résultats de SG de cette analyse de suivi sont présentés dans la Figure 5 (ensemble de la population randomisée), dans les Figures 6 et 7 (aux seuils de 5 % et 1 % d'expression de PD-L1).

L'analyse de la SG n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements reçus ultérieurement. Dans les bras ayant reçu l'association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 36,0 %, 49,1 % et 66,3 % des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur. Dans les bras ayant reçu l'association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 19,1 %, 34,2 % et 48,3 % des patients ont reçu une immunothérapie ultérieure (incluant un traitement anti-PD1, un anticorps anti-CTLA-4 ou une autre immunothérapie).

Figure 5 : Survie globale (CA209067) - Suivi minimum de 90 mois

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque Nivolumab + ipilimumab

314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 -

Nivolumab

316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 -

Ipilimumab

315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -

• - -Ú- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 162/314), médiane et IC à 95 % : 72,08 (38,18 ; N.A.)

Taux de SG et IC à 95 % à 12 mois : 73 % (68 ; 78), à 24 mois : 64 % (59 ; 69), à 36 mois : 58 % (52 ; 63), à 60 mois : 52 % (46 ; 57) et à 90 mois : 48 % (42 ; 53) r Nivolumab (évènementsTaux de SG et IC à 95 % à 12 mois : 74 % (69 ; 79), à 24 mois : 59 % (53 ; 64), à 36 mois : 52 % (46 ; 57), à : 182/316), médiane et IC à 95 % : 36,93 mois (28,25 ; 58,71)

60 mois : 44 % (39 ; 50) et à 90 mois : 42 % (36 ; 47)

• - -¦- - - Ipilimumab (évènements : 235/315), médiane et IC à 95 % : 19,94 mois (16,85 ; 24,61)

Taux de SG et IC à 95 % à 12 mois : 67 % (61 ; 72), à 24 mois : 45 % (39 ; 50), à 36 mois : 34 % (29 ; 39), à 60 mois : 26 % (22 ; 31) et à 90 mois : 22 % (18 ; 27)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,53 (0,44 ; 0,65)

Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,63 (0,52 ; 0,77) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 0,84 (0,68 ; 1,04)

Figure 6 : Survie globale selon l'expression de PD-L1 : seuil de 5 % (CA209067) - suivi minimum de 90 mois

Expression de PD-L1 < 5 %

• - -Ú- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 109/210), médiane et IC à 95 % : 65,94 (32,72 ; N.A.)

r_ Nivolumab (événements : 121/208), médiane et IC à 95 % : 35,94 mois (23,06 ; 60,91)

• - -¦- - - Ipilimumab (événements : 157/202), médiane et IC à 95 % : 18,40 mois (13,70 ; 22,51)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,51 (0,40 ; 0,66) Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,62 (0,49 ; 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 0,83 (0,64 ; 1,07)

Expression de PD-L1 ≥ 5 %

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque Nivolumab + ipilimumab

68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 -

Nivolumab

80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 -

Ipilimumab

75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -

• - -Ú- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 33/68), médiane et IC à 95 % : N.A. (39,06 ; N.A.) ----r---- Nivolumab (événements : 41/80), médiane et IC à 95 % : 64,28 mois (33,64 ; N.A.)
• - -¦- - - Ipilimumab (événements : 51/75), médiane et IC à 95 % : 28,88 mois (18,10 ; 44,16)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,61 (0,39 ; 0,94) Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,61 (0,41 ; 0,93) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 0,99 (0,63, 1,57)

Figure 7 : Survie globale selon l'expression de PD-L1 : seuil de 1 % (CA209067) - suivi minimum de 90 mois

Expression de PD-L1 < 1 %

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque Nivolumab + ipilimumab

123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 -

Nivolumab

117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 -

Ipilimumab

113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 -

• - -Ú- - - Nivolumab+ipilimumab (évènements : 66/123), médiane et IC à 95 % : 61,44 (26,45 ; NA)

r_ Nivolumab (évènements : 76/117), médiane et IC à 95 % : 23,46 (13,01 ; 36,53)

• - -¦- - - Ipilimumab (évènements : 87/113), médiane et IC à 95 % : 18,56 (13,67 ; 23,20)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,55 (0,40 ; 0,76) Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,77 (0,57 ; 1,05) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 0,71 (0,51 ; 0,99)

Expression de PD-L1 ≥ 1 %

Le suivi minimum pour l'analyse de l'ORR était de 90 mois. Les réponses sont résumées dans le Tableau 14.

Tableau 14 : Réponse objective (CA209067)

Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré un bénéfice en SSP et en SG significatif et un ORR plus important comparé à ipilimumab seul. Les résultats de SSP observés à 18 mois de suivi et les résultats d'ORR et de SG à 28 mois de suivi ont été systématiquement démontrés entre les sous-groupes de patients, incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le statut BRAF, le stade métastatique, l'âge, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion. Cette observation a été maintenue pour les résultats de SG avec un suivi minimum de 90 mois.

Parmi les 131 patients ayant arrêté l'association pour cause d'effet indésirable après 28 mois de suivi, l'ORR était de 71 % (93/131) avec 20 % (26/131) atteignant une réponse complète, et la SG médiane n'était pas atteinte.

Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré des taux de réponse objective plus importants qu'avec l'ipilimumab, indépendamment des niveaux d'expression de PD-L1. Les ORR étaient plus élevés pour l'association du nivolumab et de l'ipilimumab par rapport au nivolumab en monothérapie pour tous les niveaux d'expression tumorale de PD-L1 (Tableau 14) après 90 mois de suivi, avec une meilleure réponse globale de la réponse complète coïncidant avec un meilleur taux de survie.

Après 90 mois de suivi, les durées médianes de réponse pour les patients avec un niveau d'expression tumorale de PD-L1 _≥ 5 % étaient de 78,19 mois (de 18,07 à N.A.) dans le bras en association, de 77,21 mois (de 26,25 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 31,28 mois (de 6,08 à N.A.) dans le bras ipilimumab. Pour une expression tumorale de PD-L1< 5 %, les durées médianes de réponses n'étaient pas atteintes (de 61,93 à N.A.) dans le bras en association, étaient de 90,84 mois (de 50,43 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 19,25 mois (de 5,32 à 47,44) dans le bras ipilimumab en monothérapie.

Aucun seuil pour l'expression de PD-L1 ne peut être établi de manière fiable en considérant les critères pertinents de réponse tumorale, de SSP et de SG. Les résultats des analyses exploratoires multivariées ont identifié des caractéristiques du patient et de la tumeur (statut de performance ECOG, stade métastatique, LDH à l'inclusion, statut BRAF, statut PD-L1 et sexe) susceptibles de contribuer au résultat en termes de survie.

Efficacité selon le statut BRAF :

Après 90 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF[V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab présentaient une SSP médiane de 16,76 mois (IC à 95 % : 8,28 ; 32,0) et 11,7 mois (IC à 95 % : 7,0 ; 19,32), tandis que les patients du bras nivolumab en monothérapie présentaient une SSP médiane de 5,62 mois (IC à 95 % : 2,79 ; 9,46) et de 8,18 mois (IC à 95 % : 5,13 ; 19,55), respectivement. Les patients avec une mutation BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras ipilimumab en monothérapie avaient une médiane de PFS de 3,09 mois (IC à 95 % : 2,79 ; 5,19) et de 2,83 mois (IC à 95 % : 2,76 ; 3,06), respectivement.

Après 90 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF[V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage ayant reçu du nivolumab en association à l'ipilimumab présentaient un ORR de 67,0 % (IC à 95 % : 57,0 ; 75,9 ; n = 103) et 54,0 % (IC à 95 % : 47,1 ; 60,9 ; n = 211), alors que ceux du bras nivolumab en monothérapie présentaient un ORR de 37,87 % (IC à 95 % : 28,2 ; 48,1 ; n = 98) et 48,2 % (IC à 95 % : 41,4 ; 55,0 ; n = 218), respectivement. Les patients avec une mutation BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras ipilimumab en monothérapie avaient un ORR de 23,0 % (IC à 95 % : 15,2 ; 32,5 ; n = 100) et de 17,2 % (IC à 95 % : 12,4 ; 22,9 ; n = 215).

Après 90 mois de suivi, chez les patients avec une mutation BRAF [V600] positive, la médiane de SG n'était pas atteinte dans le bras en association et était de 45,5 mois dans le bras nivolumab en monothérapie. La médiane de SG pour les patients avec une mutation BRAF [V600] positive dans le bras ipilimumab en monothérapie était de 24,6 mois. Chez les patients avec un statut BRAF sauvage, la médiane de SG était de 39,06 mois dans le bras en association, de 34,37 mois dans le bras nivolumab en monothérapie et de 18,5 mois dans le bras ipilimumab en monothérapie. Les HR de SG pour le nivolumab en association à l'ipilimumab vs nivolumab en monothérapie étaient de 0,66 (IC à 95 % : 0,44 ; 0,98) pour les patients avec une mutation BRAF[V600] positive, et de 0,95 (IC à 95 % : 0,74 ; 1,22) pour les patients avec un statut BRAF sauvage.

Etude de phase 2 randomisée avec nivolumab en association à l'ipilimumab et ipilimumab seul(CA209069)

L'étude CA209069 était une étude randomisée, de Phase 2, en double-aveugle comparant l'association de nivolumab et d'ipilimumab avec l'ipilimumab seul chez 142 patients atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) avec des critères d'inclusion similaires à ceux de l'étude CA209067 et l'analyse principale chez les patients atteints d'un mélanome de type BRAF sauvage (77 % des patients). L'ORR évalué par l'investigateur était de 61 % (IC à 95 % : 48,9 ; 72,4) dans le bras en association (n = 72) versus 11 % (IC à 95 % : 3,0 ; 25,4) pour le bras ipilimumab (n = 37). Les taux estimés de SG à 2 et 3 ans étaient de 68 % (IC à 95 % : 56 ; 78) et 61 % (IC à 95 % : 49 ; 71), respectivement pour l'association (n = 73) et de 53 % (IC à 95 % : 36 ; 68) et 44 % (IC à 95 % : 28 ; 60), respectivement pour ipilimumab (n = 37).

Traitement adjuvant du mélanomeÉtude de phase 3 randomisée comparant nivolumab versus placebo (CA20976K)

La sécurité et l'efficacité du nivolumab 480 mg en monothérapie pour le traitement de patients présentant une résection complète du mélanome ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA20976K).L'étude a inclus des patients présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et atteints d'un mélanome histologiquement confirmé de stade IIB ou IIC selon l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8^e édition, ayant été complètement réséqué chirurgicalement. Pour être inclus, les patients devaient avoir subi une résection complète de leur mélanome primaire, avec des marges négatives et une biopsie du ganglion lymphatique sentinelle négative, dans les 12 semaines précédant la randomisation. Les patients étaient inclus quel que soit le statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant un mélanome oculaire/uvéal ou muqueux, une maladie auto-immune active, une affection nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (_≥ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs, ainsi que les patients ayant déjà reçu un traitement pour le mélanome (à l'exception de la chirurgie), ont été exclus de l'étude.

Un total de 790 patients a été randomisé (selon un rapport 2:1) pour recevoir soit du nivolumab (n = 526) administré pendant 30 minutes par voie intraveineuse, à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines, soit un placebo (n = 264), pendant 1 an maximum ou jusqu'à récidive de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon la catégorie T (T3b versus T4a versus T4b) de l'AJCC, 8^e édition. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 26 semaines pendant les années 1 à 3, puis toutes les 52 semaines pendant les années 3 à 5. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans récidive (SSR). La SSR, évaluée par l'investigateur, était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de la première récurrence (métastase locale, régionale ou distante), d'un nouveau mélanome primaire ou du décès toutes causes confondues, selon ce qui survient en premier. Les critères secondaires d'évaluation incluaient la SG et la survie sans métastases à distance (SSMD).

Les caractéristiques à l'inclusion étaient de manière générale équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (de 19 à 92), 61 % étaient de sexe masculin et 98 % étaient de type caucasien. Le score du statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (94 %) ou de 1 (6 %). Soixante pour cent des patients présentaient une maladie de stade IIB et 40 % présentaient une maladie de stade IIC.

Lors d'une analyse intermédiaire primaire prédéfinie (suivi minimum de 7,8 mois), une amélioration statistiquement significative de la SSR a été démontrée avec le nivolumab par rapport au placebo avec un HR de 0,42 (IC à 95 % : 0,30 ; 0,59 ; p < 0,0001). Lors d'une analyse descriptive actualisée de la SSR (suivi minimum de 15,6 mois), le nivolumab a continué de démontrer une amélioration de la SSR avec un HR de 0,53 (IC à 95 % : 0,40 ; 0,71). La SG n'était pas mature. Les résultats des analyses avec un suivi minimum de 15,6 mois sont résumés dans le Tableau 15 et la Figure 8.

Tableau 15 : Résultats d'efficacité (CA20976K)

Survie sans récidive

Événements 102 (19,4 %) 84 (31,8 %)

Hazard ratio^a 0,53

IC à 95 % (0,40 ; 0,71)

Médiane (IC à 95 %) en moisNA 36,14 (24,77 ; NA)

Taux (IC à 95 %) à 12 mois^b 88,8 (85,6 ; 91,2) 81,1 (75,7 ; 85,4)

Taux (IC à 95 %) à 18 mois^b 83,9 (80,3 ; 86,9) 70,7 (64,5 ; 76,1) ^a Sur la base d'un modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. ^b Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.

Le bénéfice de la SSR était cohérent dans les sous-groupes principaux, notamment ceux en fonction du stade de la maladie, de la catégorie T et de l'âge.

Figure 8 : Survie sans récidive (CA20976K)

Survie sans récidive évaluée par l'investigateur (mois) Nombre de patients à risque Nivolumab

526 492 474 456 422 386 291 210 122 74 40 22 13 0

Placebo

264 244 224 208 193 165 120 77 44 25 12 7 4 0 l_ Nivolumab (événements : 102/526), médiane et IC à 95 % : NA

• - -¦- - - Placebo (événements : 84/264), médiane et IC à 95 % : 36,14 (24,77 ; NA)

Nivolumab versus placebo - HR (IC à 95 %) : 0,53 (0,40 ; 0,71) Basée sur le gel des données du 21 février 2023, suivi minimum de 15,6 mois

Les données concernant l'expression tumorale de PD-L1 étaient disponibles pour 302 (38,2 %) des 790 patients randomisés (36,3 % pour le bras recevant du nivolumab et 42,0 % pour le bras recevant le placebo), l'expression de PD-L1 n'étant pas un facteur de stratification pour la randomisation. Les analyses exploratoires de la SSR selon l'expression de PD-L1 ont montré que le HR pour le nivolumab par rapport au placebo était de 0,43 (IC à 95 % : 0,22 ; 0,84) chez les patients (N = 167) présentant une expression de PD-L1 _≥ 1 %, de 0,82 (IC à 95 % : 0,44 ; 1,54) chez les patients (N = 135) présentant une expression de PD-L1 < 1 % et de 0,50 (IC à 95 % : 0,34 ; 0,73) chez les patients (N = 488) présentant une expression de PD-L1 indéterminée/non rapportée/non évaluable.

Étude de phase 3 randomisée comparant nivolumab versus ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)La tolérance et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement de patients présentant une résection complète du mélanome ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209238). L'étude incluait des patients adultes, avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, atteints d'un mélanome à un stade IIIb/c ou à un stade IV selon l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7^e édition, confirmé par histologie et totalement réséqué par intervention chirurgicale. Selon l'AJCC 8^e édition, cela correspond à des patients dont les ganglions lymphatiques sont atteints ou présentant des métastases. Les patients étaient inclus quel que soit le statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, et  10 mg de prednisone ou traités pour un mélanome (à l'exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection neurochirurgicale de lésions du système nerveux central et ayant terminé un traitement adjuvant par interféron ≥ 6 mois avant la randomisation), ayant reçu un traitement antérieur par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti CTLA-4 (notamment l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T) étaient exclus de l'étude.

Un total de 906 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg (n = 453) toutes les 2 semaines soit ipilimumab à la posologie de 10 mg/kg (n = 453) toutes les 3 semaines pendant 4 doses, puis toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 jusqu'à 1 an. La randomisation était stratifiée selon l'expression tumorale de PD-L1 _(≥ 5 % versus < 5 %/indéterminé) et selon le stade de la maladie d'après le système de classification de l'AJCC. Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 12 semaines pendant les deux premières années, puis tous les 6 mois par la suite. Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive (SSR). La SSR, évaluée par l'investigateur, était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de la première récurrence (métastase locale, régionale ou distante), d'un nouveau mélanome primaire ou du décès toutes causes confondues, selon ce qui survient en premier.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 55 ans (de 18 à 86), 58 % étaient de sexe masculin et 95 % étaient de type caucasien. Le score du statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (90 %) ou de 1 (10 %). La majorité des patients avaient une maladie de stade III selon l'AJCC (81 %) et 19 % avaient une maladie de stade IV. Quarante-huit pourcent des patients présentaient des ganglions lymphatiques macroscopiques et 32 % présentaient une ulcération de la tumeur. Quarante-deux pourcent des patients étaient positifs à la mutation BRAF V600, 45 % présentaient un gène BRAF de type sauvage et 13 % avaient un statut inconnu du gène BRAF. En ce qui concerne l'expression tumorale de PD-L1, 34 % des patients avaient une expression de PD-L1_≥ 5 % et 62 % avaient une expression de PD-L1< 5 % comme défini dans le protocole de l'essai clinique. Parmi les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 quantifiable, la répartition des patients entre les groupes de traitement était équilibrée. L'expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Lors d'une analyse intermédiaire primaire prédéfinie (suivi minimum de 18 mois), une amélioration statistiquement significative de la SSR a été démontrée avec nivolumab par rapport à ipilimumab avec un HR de 0,65 (IC à 97,56 % : 0,51 ; 0,83 ; p-value log-rank stratifié < 0,0001). Lors d'une analyse descriptive actualisée de la SSR, avec un suivi minimum de 24 mois, l'amélioration de la SSR était confirmée avec un HR de 0,66 (IC à 95 % : 0,54 ; 0,81 ; p < 0,0001) et la SG n'était pas mature. Les résultats d'efficacité avec un suivi minimum de 36 mois (analyse finale prédéfinie de la SSR) et de 48 mois (analyse finale prédéfinie de la SG) sont présentés dans le Tableau 16 et aux Figures 9 et 10 (toute la population randomisée).

Tableau 16 : Résultats d'efficacité (CA209238) nivolumab

Analyse finale prédéfinie

Survie sans récidive avec un suivi minimum de 36 mois

Survie sans récidive avec un suivi minimum de 48 mois

^a Provenant d'un modèle de risques proportionnels stratifié.

Avec un suivi minimum de 36 mois, l'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSR chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab 10 mg/kg. Le bénéfice de la SSR était démontré de manière constante dans les sous-groupes, notamment en fonction de l'expression tumorale de PD-L1, du statut du gène BRAF et du stade de la maladie. Avec un suivi minimum de 48 mois, présenté en Figure 9, l'étude a continué à démontrer une amélioration de la SSR dans le bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab. Le bénéfice de la SSR a été maintenu entre tous les sous-groupes.

Figure 9 : Survie sans récidive (CA209238)

Figure 10 : Survie globale (CA209238)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab

453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 1 0

Ipilimumab

453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0

• - -r- - - Nivolumab_¦_ Ipilimumab

Avec un suivi minimum de 48 mois, présenté en Figure 10, la médiane de SG n'était atteinte dans aucun des groupes (HR = 0,87, IC à 95,03 % : 0,66 ; 1,14 ; valeur p : 0,3148). Les données de survie globale sont biaisées par les effets des traitements anti-cancéreux efficaces ultérieurs. Un traitement ultérieur par voie systémique a été reçu par 33 % et 42 % des patients dans les bras nivolumab et ipilimumab, respectivement. L'immunothérapie ultérieure (incluant un traitement par anti-PD1, par anticorps anti-CTLA-4 ou par une autre immunothérapie) a été administrée à 23 % et 34 % des patients dans les bras nivolumab et ipilimumab, respectivement.

La qualité de vie (QdV) avec le nivolumab est restée stable et proche de la valeur de référence lors du traitement, évaluée par des échelles valides et fiables comme l'European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30, l'indice d'utilité EQ-5D et l'échelle visuelle analogique (EVA).

Cancer bronchique non à petites cellules

Traitement néoadjuvant du CBNPC

Étude randomisée de phase 3, en ouvert avec nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine vs une chimiothérapie à base de sels de platine (CA209816)

La sécurité et l'efficacité de nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine pendant 3 cycles ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209816).

L'étude a inclus des patients présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, une maladie mesurable (selon les critères RECIST version 1.1) et dont les tumeurs correspondaient à un CBNPC résécable, histologiquement confirmé, de stade _{IB (≥} 4 cm), II ou IIIA (selon les critères de stadification de la 7^e édition de l'AJCC/Union internationale contre le cancer (UICC)).

Les critères de sélection suivants définissent les patients à haut risque de récidive qui sont inclus dans l'indication thérapeutique et qui représentent une population de patients atteints d'une maladie de Stade II à IIIA, selon les critères de stadification de la 7^e édition de l'AJCC/UICC : tout patient présentant une taille de tumeur _≥ 5 cm ; tout patient atteint d'une maladie de stade N1 ou N2 (indépendamment de la taille de la tumeur primitive) ; les patients présentant de multiples nodules tumoraux dans le même lobe ou dans d'autres lobes ipsilatéraux ; les patients atteints de tumeurs envahissant les structures thoraciques (envahissant directement la plèvre viscérale, la plèvre pariétale, la paroi thoracique, le diaphragme, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal, le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l'œsophage, le corps vertébral, la carène) ; ou de tumeurs affectant la bronche souche ; ou de tumeurs associées à une atélectasie ou une pneumopathie inflammatoire obstructive qui se propage à la région hilaire ou affecte l'intégralité du poumon.

L'étude n'a pas inclus de patients présentant une tumeur de stade N2 envahissant également le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l'œsophage, le corps vertébral, la carène, ou avec un ou plusieurs nodules tumoraux distincts dans un lobe ipsilatéral différent.

Les patients atteints de CBNPC non résécable ou métastatique, présentant des mutations connues de l'EGFR ou des translocations connues ALK (les tests pour les mutations de l'EGFR ou les translocations ALK n'étaient pas obligatoires à l'entrée dans l'étude), d'une neuropathie périphérique de Grade 2 ou supérieur, d'une maladie auto-immune active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude. La randomisation était stratifiée selon le niveau d'expression tumorale de PD-L1 _(≥ 1 % vs < 1 % ou non quantifiable), le stade de la maladie (IB/II vs IIIA), et le sexe (masculin vs féminin). Les patients ont été inclus quel que soit le statut PD-L1 de leur tumeur. L'expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Un total de 358 patients a été randomisé pour recevoir nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 179) ou une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 179). Les patients du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine ont reçu 360 mg de nivolumab administrés par voie intraveineuse en 30 minutes en association à une chimiothérapie à base de sels de platine toutes les 3 semaines pendant un maximum de 3 cycles. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines pendant un maximum de 3 cycles. La chimiothérapie à base de sels de platine comprenait, selon le choix de l'investigateur : paclitaxel 175 mg/m² ou 200 mg/m² et carboplatine (ASC de 5 ou 6, toutes histologies) ; pémétrexed 500 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² (histologie non épidermoïde) ; ou gemcitabine 1 000 mg/m² ou 1 250 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² (histologie épidermoïde). Dans le bras chimiothérapie, deux options supplémentaires de schéma thérapeutique comprenaient : vinorelbine 25 mg/m² ou 30 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² ; ou docétaxel 60 mg/m² ou 75 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² (toutes histologies).

Les évaluations tumorales ont été réalisées à l'inclusion, dans les 14 jours suivant la chirurgie, toutes les 12 semaines après la chirurgie pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 ans, et une fois par an pendant 5 ans jusqu'à la récidive ou la progression de la maladie. Les critères principaux d'efficacité étaient la survie sans événement (SSE) selon l'évaluation de la revue indépendante centralisée en aveugle (Blinded Independent Central Review BICR) et le taux de réponse complète pathologique (RCp) selon une revue anatomopathologique indépendante en aveugle (Blinded Independent Pathology Review, BIPR). La SG était le principal critère secondaire d'efficacité et les critères d'évaluation exploratoires comprenaient la faisabilité de la chirurgie.

Les caractéristiques à l'inclusion chez la population en ITT étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge médian était de 65 ans (de 34 à 84 ans) avec 51 % des patients âgés de ≥ 65 ans et 7 % des patients âgés de ≥ 75 ans ; 50 % des patients étaient d'origine asiatique, 47 % étaient de type caucasien et 71 % étaient de sexe masculin. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (67 %) ou de 1 (33 %) ; 50 % des patients présentaient un statut PD-L1 _≥ 1 % et

43 % des patients présentaient un statut PD-L1 < 1 % ; 5 % présentaient une maladie de stade IB, 17 % de stade IIA, 13 % de stade IIB et 64 % de stade IIIA ; 51 % présentaient une histologie épidermoïde et 49 % une histologie non épidermoïde ; et 89 % étaient d'anciens ou d'actuels fumeurs. La chirurgie définitive a été réalisée chez 83 % des patients du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et chez 75 % des patients dans le bras chimiothérapie. Le traitement adjuvant systémique a été reçu par 14,8 % des patients du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et par 25 % des patients dans le bras chimiothérapie.

Lors de l'analyse finale de la RCp et de l'analyse intermédiaire pré-définie de la SSE (suivi minimum de 21 mois) réalisées chez tous les patients randomisés, une amélioration statistiquement significative de la RCp et de la SSE a été démontrée pour les patients randomisés du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine comparé à la chimiothérapie seule. Le taux de réponse RCp était de 24 % dans le bras nivolumab en association à une chimiothérapie et de 2,2 % dans le bras chimiothérapie (différence de la RCp : 21,6 ; IC à 99 % : 13,0 à 30,3 ; odds ratio de la RCp : 13,9 ; IC à 99 % : 3,49 à 55,75 ; p-value stratifiée < 0,0001). La SSE médiane était de 31,6 mois dans le bras nivolumab en association à une chimiothérapie et de 20,8 mois dans le bras chimiothérapie (HR = 0,63 ; IC à 97,38 % : 0,43 à 0,91 ; p-value log-rank stratifié de 0,0052). Le HR pour la SG était de 0,57 (IC à 99,67 % : 0,30 ; 1,07) pour le nivolumab en association à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule.

Analyse exploratoire des sous-groupes selon l'expression tumorale de PD-L1 et le stade de la maladieLes principaux résultats d'efficacité pour le sous-groupe de patients présentant une expression tumorale de PD-L1 _≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA à partir d'une analyse exploratoire ayant un suivi minimum de 32,9 mois sont présentés dans le Tableau 17.

Tableau 17 : Résultats d'efficacité chez les patients présentant une expression tumorale PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA^* (CA209816) nivolumab( n+  chimiothérapie= 81) chimiothérapie(n = 86)  Survie sans événement selon le BICR

Événements 22 (27,2 %) 39 (45,3 %)

Hazard ratio^a 0,49 (IC à 95 %) (0,29 ; 0,83)

Médiane (mois)^b NR 26,71 (IC à 95 %) (44,42 ; NR) (13,40 ; NR)

Réponse pathologique complète selon le BIPR

Réponses 26 (32,1 %)2 (2,3 %)

IC à 95 %^c(22,2 ; 43,4)(0,3 ; 8,1)

Différence de RCp (IC à 95 %)^d29,8 % (19,0 ; 40,7)^a Sur la base d'un modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié. ^b Estimation de Kaplan-Meier. ^c Sur la base de la méthode de Clopper et Pearson.

^d L'intervalle de confiance bilatéral à 95 % pour la différence non pondérée a été calculé à l'aide de la méthode de Newcombe.

* Critères de stadification de la 7^e édition de l'AJCC/UICC.

Le suivi minimum pour la SSE était de 32,9 mois, gel des données du 6 septembre 2022 RCp, gel des données : 28 juillet 2020

Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSE pour le sous-groupe de patients présentant une expression tumorale de PD-L1 _≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA, avec un suivi minimum de 32,9 mois, sont présentées dans la Figure 11.

Figure 11 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSE chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA (CA209816)

Survie sans événement selon le BICR (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab + chimiothérapie

81 69 62 59 58 55 53 51 51 50 47 37 32 21 10 5 1 1 0

Chimiothérapie

86 71 60 52 44 40 38 36 34 31 30 23 18 14 7 6 1 1 0 ¦_ Nivolumab + chimiothérapie (événements : 22/81), médiane et IC à 95 % : NA (44,42 ; NA)

• - -r- - - Chimiothérapie (événements : 39/86), médiane et IC à 95 % : 26,71 (13,40 ; NA) Basée sur le gel des données du 6 septembre 2022, suivi minimum de 32,9 mois

Au moment de l'analyse actualisée de la SSE, une analyse intermédiaire de la SG a été réalisée (suivi minimum de 32,9 mois). Le HR descriptif et exploratoire pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 _≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA était de 0,43 (IC à 95 % : 0,22 ; 0,83) pour le nivolumab en association à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG pour le sous-groupe de patients présentant une expression tumorale de PD-L1 _≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA, avec un suivi minimum de 32,9 mois, sont présentées dans la Figure 12.

Figure 12 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA (CA209816)

Survie globale (mois)

¦_ Nivolumab + chimiothérapie (événements : 13/81), médiane et IC à 95 % : NA - - -r- - - Chimiothérapie (événements : 29/86), médiane et IC à 95 % : NA Basée sur le gel des données du 6 septembre 2022, suivi minimum de 32,9 mois

Traitement de première ligne du CBNPC

Étude randomisée de phase 3 comparant nivolumab en association à l'ipilimumab et à 2 cycles dechimiothérapie à base de sels de platine versus 4 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine(CA2099LA)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA2099LA). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d'un CBNPC non épidermoïde ou épidermoïde histologiquement confirmé, de stade IV ou récurrent (selon la 7^e classification de l'International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)), présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et n'ayant reçu aucun traitement anticancéreux antérieur (y compris, inhibiteurs de l'EGFR et d'ALK). Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur.

Les patients présentant des mutations sensibilisantes de l'EGFR ou des translocations ALK, des métastases cérébrales actives (non traitées), une méningite carcinomateuse, une maladie auto-immune active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si leur état neurologique était revenu à l'état initial 2 semaines au moins avant l'inclusion, et que soit ils ne recevaient plus de corticoïdes soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg de prednisolone par jour ou équivalent. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'histologie (épidermoïde ou non épidermoïde), du taux d'expression de PD-L1 de la tumeur (≥ 1 % versus < 1 %) et du sexe (masculin versus féminin).

Un total de 719 patients a été randomisé pour recevoir nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 361) ou une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 358). Les patients du bras nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie à base de sels de platine ont reçu nivolumab 360 mg, administré par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines en association à l'ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 6 semaines et à une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines pour 2 cycles. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines pour 4 cycles ; les patients atteints de CBNPC non épidermoïde pouvaient recevoir, de façon optionnelle, un traitement de maintenance par pémétrexed. La chimiothérapie à base de sels de platine comprenait : carboplatine (ASC de 5 ou 6) et pémétrexed 500 mg/m², ou cisplatine 75 mg/m² et pémétrexed 500 mg/m² dans le CBNPC non épidermoïde, ou carboplatine (ASC de 6) et paclitaxel 200 mg/m² dans le CBNPC épidermoïde.

Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et que l'investigateur considérait qu'il en tirait un bénéfice clinique. Les patients qui ont arrêté le traitement en association en raison d'un événement indésirable attribué à l'ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du traitement à l'étude pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines et ce jusqu'à progression de la maladie ou arrêt du traitement à l'étude.

Les caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude CA2099LA étaient généralement équilibrées entre les différents bras de traitement. L'âge médian était de 65 ans (de 26 à 86 ans), dont

51 _{% ≥} 65 ans et 10 _{% ≥} 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (89 %) et de sexe masculin (70 %). Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (31 %) ou de 1 (68 %), 57 % des patients présentaient un statut PD-L1 _≥ 1 % et 37 % des patients présentaient un statut PD-L1 < 1 %, 31 % présentaient une histologie épidermoïde et 69 % présentaient une histologie non épidermoïde, 17 % présentaient des métastases cérébrales et 86 % étaient d'anciens ou d'actuels fumeurs. Aucun patient n'avait reçu d'immunothérapie antérieure.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité de l'étude CA2099LA était la SG. Les critères additionnels d'évaluation de l'efficacité étaient la SSP, l'ORR et la durée de la réponse évalués par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR).

L'étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif pour la SG, la SSP et l'ORR chez les patients randomisés dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie à base de sels de platine par rapport au bras chimiothérapie à base de sels de platine seule lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, lorsque 351 événements ont été observés (87 % du nombre d'événements prévus pour l'analyse finale). Le suivi minimal pour la SG était de 8,1 mois.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans la Figure 13 (analyse de la SG mise à jour avec un suivi minimal de 12,7 mois) et dans le Tableau 18 (analyse principale avec un suivi minimal de 8,1 mois). Une analyse actualisée de l'efficacité a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un suivi minimum de 12,7 mois (voir Figure 13). Au moment de l'analyse, le hazard ratio pour la SG était de 0,66 (IC à 95 % : 0,55, 0,80) et le hazard ratio pour la SSP était de 0,68 (IC à 95 % : 0,57, 0,82).

Figure 13 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG (CA2099LA)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie

361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0

Chimiothérapie

358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0 r_ Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie (événements : 190/361), médiane et IC à 95 % : 15,64 (13,93 ; 19,98)

• - -¦- - - Chimiothérapie (événements : 242/358), médiane et IC à 95 % : 10,91 (9,46 ; 12,55)

Tableau 18 : Résultats d'efficacité (CA2099LA) nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie (n = 361) chimiothérapie (n = 358)

Survie globale

Événements 156 (43,2 %) 195 (54,5 %)

Hazard ratio 0,69 (IC à 96,71 %)^a (0,55 ; 0,87) p-value log-rank stratifié^b 0,0006

Médiane (mois) 14,1 10,7 (IC à 95 %) (13,24 ; 16,16) (9,46 ; 12,45)

Taux (IC à 95 %) à 6 mois 80,9 (76,4 ; 84,6) 72,3 (67,4 ; 76,7)

Sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox stratifié.

^d Estimation de Kaplan-Meier. ^e Proportion avec réponse complète ou partielle; IC basé sur la méthode de Clopper et Pearson. ^f La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,025 pour cette analyse intermédiaire. ^g Sur la base des estimations de Kaplan-Meier de la durée de la réponse.

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Un traitement systémique subséquent a été administré à 28,8 % et 41,1 % des patients du bras d'association et du bras chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie subséquente (notamment anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-CTLA4) a été administrée à 3,9 % et 27,9 % des patients du bras d'association et du bras chimiothérapie, respectivement.

Dans l'analyse descriptive en sous-groupes relative à la chimiothérapie de l'étude CA2099LA, un bénéfice en SG a été démontré chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie avec histologie épidermoïde (HR [IC à 95 %] 0,65 [0,46 ; 0,93], n = 227) et chez les patients avec histologie non épidermoïde (HR [IC à 95 %] 0,72 [0,55 ; 0,93], n = 492).

Le Tableau 19 résume les résultats d'efficacité de SG, de SSP et d'ORR selon l'expression tumorale de PD-L1 dans les analyses en sous-groupe pré-spécifiées au protocole.

Tableau 19 : Résultats d'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA2099LA)

^a Hazard ratio basé sur un modèle de Cox proportionnel non stratifié.

Un total de 70 patients atteints d'un CBNPC âgés de ≥ 75 ans a été inclus dans l'étude CA2099LA (37 patients dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie et

33 patients dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,36 en SG (IC à 95 % : 0,74 ; 2,52) et un HR de 1,12 en SSP (IC à 95 % : 0,64 ; 1,96) ont été observés pour nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie versus chimiothérapie dans ce sous-groupe de patients. L'ORR était de 27,0 % dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie et de 15,2 % dans le bras chimiothérapie. Quarante-trois pourcent des patients âgés de ≥ 75 ans ont arrêté le traitement par nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie. Les données d'efficacité et de tolérance du nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie étaient limitées pour cette population de patients.

Dans une analyse de sous-groupe, un moindre bénéfice de survie a été observé pour nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie pour les patients qui n'ont jamais fumé. Toutefois, en raison du faible nombre de patients, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.

Traitement du CBNPC après une chimiothérapie antérieure

CBNPC de type épidermoïde Etude de phase 3 randomisée versus docétaxel (CA209017)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de type épidermoïde localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209017). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) dont la maladie avait progressé pendant ou après une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ou des métastases cérébrales actives ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si 2 semaines au moins avant l'inclusion leur état neurologique était revenu à l'état initial, et que soit ils ne recevaient plus de corticoïdes soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie (< 10 mg par jour de prednisone ou équivalents).

Un total de 272 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg (n = 135) administré pendant 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines, soit docétaxel (n = 137) à la posologie de 75 mg/m² toutes les 3 semaines. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST, version 1.1, 9 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines. Le critère principal était la SG. Les principaux critères secondaires de l'efficacité étaient l'ORR et la SSP évalués par les investigateurs. L'amélioration des symptômes et de l'état de santé général ont été évalués en utilisant le score LCSS (Lung cancer symptom score), l'indice moyen de pénibilité des symptômes et l'échelle visuelle analogique EQ-5D (EQ-VAS), respectivement.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras. L'âge moyen était de 63 ans (de 39 à 85 ans), dont 44 % _≥ 65 ans et 11 % _≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (93 %) et de sexe masculin (76 %). Trente-et-un pourcent avaient une progression de la maladie pour meilleure réponse au traitement antérieur le plus récent, et 45 % ont reçu nivolumab dans les 3 mois suivant la fin de leur traitement antérieur le plus récent. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (24 %) ou 1 (76 %).

Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 14.

Figure 14 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209017)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab 3 mg/kg

135 113 86 69 52 31 15 7 0

Docétaxel

137 103 68 45 30 14 7 2 0 r_ Nivolumab 3 mg/kg (événements : 86/135), médiane et IC à 95 % : 9,23 (7,33 ; 13,27)

• - -¦- - - Docétaxel (événements : 113/137), médiane et IC à 95 % : 6,01 (5,13 ; 7,33)

Le bénéfice observé en SG a été démontré de façon constante entre les sous-groupes de patients. Un bénéfice en survie a été observé indépendamment du statut PD-L1 positif ou négatif de la tumeur (seuils d'expression membranaire tumorale de 1 %, 5 % ou 10 %). Cependant, le rôle de ce biomarqueur (expression tumorale de PD-L1) n'a pas été complètement élucidé. Avec un suivi minimum de 62,6 mois, le bénéfice en SG demeure toujours démontré entre les sous-groupes.

L'étude CA209017 incluait un nombre limité de patients âgés de ≥ 75 ans (11 dans le groupe nivolumab et 18 dans le groupe docétaxel). Nivolumab a montré moins d'effet en valeur numérique sur la SG (HR 1,85 ; IC à 95 % : 0,76 ; 4,51), la SSP (HR = 1,76 ; IC à 95 % : 0,77 ; 4,05) et l'ORR (9,1 % vs 16,7 %). En raison de la petite taille de l'échantillon, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 20.

Tableau 20 : Résultats d'efficacité (CA209017)

^a Six patients (4 %) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à tout moment un traitement par nivolumab.

“⁺” Indique une donnée censurée.

Le taux d'amélioration des symptômes liés à la maladie, mesuré par le score LCSS (Lung Cancer Symptom Score), était similaire entre le bras nivolumab (18,5 %) et le bras docétaxel (21,2 %). La moyenne EQ-VAS a augmenté au fil du temps pour les deux groupes de traitement, suggérant un meilleur état de santé global pour les patients restants sous traitement.

Etude de phase 2 monobras (CA209063)

L'étude CA209063 monobras, en ouvert a été menée chez 117 patients avec un CBNPC de type épidermoïde localement avancé ou métastatique après au moins deux lignes de traitement ; par ailleurs les critères d'inclusion étaient similaires à ceux appliqués dans l'étude CA209017. Nivolumab 3 mg/kg a montré un ORR de 14,5 % (IC à 95 % : 8,7 ; 22,2), une survie globale médiane de 8,21 mois (IC à 95 % : 6,05 ; 10,9 mois), et une SSP médiane de 1,87 mois (IC à 95 % : 1,77 ; 3,15 mois). La SSP a été mesurée selon les critères RECIST, version 1.1. Le taux de survie estimé à 1 an était de 41 %.

Étude de phase 2 à un bras de traitement (CA209171)

L'étude CA209171 était une étude en ouvert à un seul bras de traitement par nivolumab en monothérapie chez des patients atteints d'un CBNPC épidermoïde avancé ou métastatique préalablement traités. La tolérance était le critère d'évaluation principal et l'efficacité était un critère d'évaluation secondaire. Sur les 811 patients traités, 103 (13 %) avaient un score de performance ECOG de 2, 686 (85 %) étaient âgés de moins de 75 ans et 125 (15 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié chez tous les patients traités et le profil de tolérance général du nivolumab était similaire dans les sous-groupes. Les résultats d'efficacité basés sur l'ORR évalué par l'investigateur sont présentés dans le Tableau 21 ci-dessous.

Tableau 21 : ORR basé sur les réponses des patients évaluables - en totalité et par sous-groupe (CA209171)

Résultats Total ECOG 2 < 75 ans ≥ 75 ans

N répondeurs/ N évaluables^a (%) (9,8) (6,1) (9,7) (10,7)

IC à 95 %^b (7,7 ; 12,3) (0,0 ; 8,4) (7,4 ; 12,4) (5,5 ; 18,3) ^a inclut les réponses confirmées et non confirmées, les scanners étaient obligatoires uniquement aux semaines 8/9 et

52.

^b RC + RP, intervalle de confiance basé sur la méthode Clopper et Pearson

CBNPC de type non-épidermoïdeEtude de phase 3 randomisée versus docétaxel (CA209057)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de type non-épidermoïde localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209057). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement antérieur par un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine pouvant inclure un traitement de maintenance. Une ligne de traitement supplémentaire par ITK était autorisée chez les patients présentant une mutation connue de l'EGFR ou une translocation de ALK. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ou des métastases cérébrales actives ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si 2 semaines au moins avant l'inclusion leur état neurologique était revenu à l'état initial, et que soit ils ne recevaient plus de corticoïdes soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg par jour de prednisolone ou équivalents.

Un total de 582 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg administré pendant 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines (n = 292), soit docétaxel à la posologie de 75 mg/m² toutes les 3 semaines (n = 290). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST version 1.1. Le critère principal était la SG. Les principaux critères secondaires de l'efficacité étaient l'ORR et la SSP évalués par les investigateurs. Des analyses supplémentaires en sous-groupes pré-spécifiées ont été menées pour évaluer l'efficacité de l'expression tumorale de PD-L1 aux niveaux prédéfinis de 1 %, 5 % et 10 %. Une évaluation en fonction des intervalles discrets d'expression de PD-L1 n'a pas été incluse dans les analyses pré-spécifiées en raison de la petite taille des échantillons dans les intervalles.

Des échantillons de tissu tumoral prélevés avant le début de traitement ont été systématiquement recueillis avant la randomisation afin d'effectuer des analyses pré-planifiées de l'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1. L'expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

L'âge médian était de 62 ans (de 21 à 85 ans), dont 34 % _≥ 65 ans et 7 % _≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92 %) et de sexe masculin (55 %). Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (31 %) ou 1 (69 %). Soixante-dix-neuf pourcent des patients étaient d'anciens ou d'actuels fumeurs.

Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 15.

Figure 15 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209057)

Survie globale (mois)

r_ Nivolumab 3 mg/kg (événements : 190/292), médiane et IC à 95 % : 12,19 (9,66 ; 14,98) - - -¦- - - Docétaxel (événements : 223/290), médiane et IC à 95 % : 9,36 (8,05 ; 10,68)

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients ayant reçu du nivolumab comparé à ceux ayant reçu du docétaxel lors de l'analyse intermédiaire pré-spécifiée après l'observation de 413 événements (93 % du nombre d'événements prévus pour l'analyse finale). Les résultats d'efficacité sont montrés dans le Tableau 22.

Tableau 22 : Résultats d'efficacité (CA209057)

^a  Dérivé d'un modèle de risque proportionnel stratifié.

^b  La p-value est dérivée d'un test stratifié du log rank par traitement antérieur d'entretien et par ligne de traitement ; le niveau seuil d'efficacité significatif selon O'Brien Fleming est de 0,0408.

^c  Seize patients (6 %) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à tout moment un traitement par nivolumab. ^d Dix-sept patients (6 %) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à tout moment un traitement par nivolumab.

^{« + »} Indique une donnée censurée

Une expression tumorale quantifiable de PD-L1 a été mesurée chez 79 % des patients dans le groupe nivolumab et 77 % des patients dans le groupe docétaxel. Les niveaux d'expression tumorale de PD-L1 étaient comparables entre les deux groupes de traitement (nivolumab vs docétaxel) à chaque niveau prédéfini d'expression tumorale de PD-L1_{, ≥} 1 % (53 % vs 55 _{%), ≥} 5 % (41 % vs 38 %), ou ≥ 10 % (37 % vs 35 %).

Les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 parmi les niveaux d'expression prédéfinis ont montré une plus grande probabilité d'amélioration de la survie globale dans le groupe nivolumab comparé au docétaxel, alors que la survie était similaire au docétaxel chez les patients présentant une absence ou une expression tumorale faible de PD-L1. En termes d'ORR, l'augmentation de l'expression de PD-L1 était associée à un ORR plus important. De façon comparable à la population globale, la durée médiane de réponse était augmentée avec nivolumab versus docétaxel pour les patients sans expression de PD-L1 (18,3 mois vs 5,6 mois) et pour les patients avec une expression de PD-L1 (16,0 mois vs 5,6 mois).

Le Tableau 23 résume les résultats d'ORR et de SG selon l'expression tumorale de PD-L1.

Tableau 23 : ORR et SG selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA209057)

SG selon l'expression tumorale de PD-L1

Suivi minimum : 13,2 mois

Nombre d'événements (nombre de patients) Hazard ratio non stratifié (IC à 95 %) ≥ 1 68 (123) 93 (123) 0,59 (0,43 ; 0,82) ≥ 1 10 27 (37) 30 (44) 1,33 (0,79 ; 2,24) ≥ 10 50 11 (20) 26 (33) 0,61 (0,30 ; 1,23) ≥ 50 30 (66) 37 (46) 0,32 (0,20 ; 0,53)

Analyse actualisée

Suivi minimum : 24,2 mois< 1 % 91 (108) 86 (101) 0,91 (0,67 ; 1,22) ≥ 1 % 87 (123) 103 (123) 0,62 (0,47 ; 0,83)

Analyse actualisée

Suivi minimum : 62,7 mois

96 (122) 119 (123) 0,55 (0,42 ; 0,73)^a Analyse post-hoc ; les résultats doivent être interprétés avec précaution car les tailles des sous-groupes d'échantillons sont petites, et au moment de l'analyse, le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx n'était pas analytiquement validé aux niveaux d'expression de 10 % et 50 %.

Une plus grande proportion de patients est décédée au cours des 3 premiers mois dans le bras nivolumab (59/292, 20,2 %) comparé au bras docétaxel (44/290, 15,2 %). Les résultats d'une analyse post-hoc, exploratoire multivariée, ont indiqué que les patients traités par nivolumab présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive, associé à une absence ou une plus faible expression tumorale de PD-L1 (par exemple < 50 %), pourraient présenter un risque plus élevé de décès dans les 3 premiers mois.

Dans les analyses en sous-groupes, le bénéfice en survie comparé au docétaxel n'a pas été démontré chez les patients n'ayant jamais fumé ou pour lesquels les tumeurs présentaient des mutations activatrices de l'EGFR ; cependant, en raison du petit nombre de patients, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.

Mésothéliome pleural malin

Étude randomisée de phase 3 avec nivolumab en association à l'ipilimumab versus chimiothérapie(CA209743)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines en association à l'ipilimumab

1 mg/kg toutes les 6 semaines ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209743). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un mésothéliome pleural malin histologiquement confirmé et non préalablement traité, d'histologie épithélioïde ou non-épithélioïde, avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et sans radiothérapie palliative dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur.

Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, des testicules ou de la tunique vaginale, une pneumopathie interstitielle diffuse, une maladie auto-immune active, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, et des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude) ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'histologie (sous-types épithélioïdes vs sarcomatoïdes ou histologie mixte) et du sexe (masculin vs féminin).

Un total de 605 patients a été randomisé pour recevoir nivolumab en association à l'ipilimumab (n = 303) ou une chimiothérapie (n = 302). Les patients du bras nivolumab en association à l'ipilimumab ont reçu nivolumab 3 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines en association à l'ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines pour une durée maximale de 2 ans. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie pendant un maximum de 6 cycles (chaque cycle était de 21 jours). La chimiothérapie comprenait du cisplatine 75 mg/m² et du pémétrexed 500 mg/m², ou du carboplatine (ASC de 5) et du pémétrexed 500 mg/m².

Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et que l'investigateur considérait qu'il en tirait un bénéfice clinique. Les patients qui ont arrêté la double immunothérapie en raison d'un événement indésirable attribué à l'ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du traitement à l'étude pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines et ce jusqu'à progression de la maladie ou arrêt du traitement à l'étude.

Les caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude CA209743 étaient généralement équilibrées entre les différents bras de traitement. L'âge médian était de 69 ans (de 25 à 89 ans), dont 72 % ≥ 65 ans et 26 _{% ≥} 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (85 %) et de sexe masculin (77 %). Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (40 %) ou de 1 (60 %), 80 % des patients présentaient un statut PD-L1 _≥ 1 % et 20 % un statut PD-L1 < 1 %, 75 % présentaient une histologie épithélioïde et 25 % non épithélioïde.

Le critère d'évaluation principal d'efficacité de l'étude CA209743 était la SG. Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient la SSP, l'ORR, et la durée de réponse, évalués par un comité de revue centralisé indépendant en aveugle (BICR), en utilisant les critères RECIST modifiés pour le mésothéliome pleural. Des analyses descriptives de ces critères secondaires sont présentées dans le Tableau 24.

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG des patients randomisés dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab comparé à la chimiothérapie, lors de l'analyse intermédiaire pré-spécifiée, après l'observation d'au moins 419 événements (89 % du nombre prévu d'événements pour l'analyse finale). Le suivi minimum pour la SG était de 22 mois.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans la Figure 16 et dans le Tableau 24.

Figure 16 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209743)

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Nivolumab + ipilimumab

303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0

Chimiothérapie

302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0

• - -¦- - - Nivolumab + ipilimumab (événements : 200/303), médiane et IC à 95 % : 18,07 (16,82 ; 21,45)
• - -Æ- - - Chimiothérapie (événements : 219/302), médiane et IC à 95 % : 14,09 (12,45 ; 16,23)

Tableau 24 : Résultats d'efficacité (CA209743) nivolumab + ipilimumab chimiothérapie (n = 303) (n = 302)

Survie Globale

^a Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié. ^b La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0345 pour cette analyse intermédiaire.

^c Estimation de Kaplan-Meier.

44,2 % et 40,7 % des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur, respectivement dans le bras en association et dans le bras chimiothérapie. Une immunothérapie ultérieure (incluant anti-PD-1, anti-PD-L1, et anti-CTLA-4) a été reçue par 3,3 % et 20,2 % des patients, respectivement dans le bras en association et dans le bras chimiothérapie.

Le Tableau 25 résume les résultats d'efficacité de la SG, la SSP et l'ORR par histologie dans les analyses pré-spécifiées en sous-groupes.

Tableau 25 : Résultats d'efficacité par histologie (CA209743)

Epithélioïde(n = 471) Non(-népithélioïde = 134)  

^a Hazard ratio basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié ^b Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson ^c Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier

Le Tableau 26 résume les résultats d'efficacité de la SG, la SSP et l'ORR selon l'expression tumorale de PD-L1 à l'inclusion dans les analyses pré-spécifiées en sous-groupes.

Tableau 26 : Résultats d'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA209743) ipilimumab + (n = 78) ipilimumab + (n = 219)

Survie globale

(IC à 95 %)^c (11,4 ; 33,9) (27,7 ; 50,2) (37,1 ; 50,2) (37,6 ; 51,1) ^a Hazard ratio basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié ^b Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier ^c Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson

Un total de 157 patients atteints de MPM et âgés de ≥ 75 ans a été inclus dans l'étude CA209743 (78 dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et 79 dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,02 (IC à 95 % : 0,70 ; 1,48) en SG a été observé pour nivolumab en association à l'ipilimumab vs chimiothérapie au sein de ce sous-groupe d'étude. Un taux plus élevé d'effets indésirables graves et d'arrêt de traitement dû à des effets indésirables a été constaté chez les patients âgés de 75 ans ou plus comparé à l'ensemble des patients ayant reçu du nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Cependant, compte tenu de la nature exploratoire de cette analyse en sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée.

Carcinome à cellules rénales

Étude de phase 3 randomisée avec nivolumab en monothérapie versus évérolimus (CA209025)La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CCR avancé avec une composante à cellules claires ont été évaluées dans une étude de Phase 3, randomisée, en ouvert (CA209025). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) dont la maladie avait progressé pendant ou après 1 ou 2 traitements anti-angiogéniques antérieurs et pas plus de

3 traitements systémiques antérieurs au total. Les patients devaient avoir un Score de Performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %. Cette étude a inclus des patients indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant des antécédents ou ayant des métastases cérébrales, ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères), ayant une maladie auto-immune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude clinique.

Un total de 821 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg (n = 410) administré pendant 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines, soit évérolimus (n = 411) à la posologie de 10 mg par jour, administré par voie orale. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 8 semaines après la randomisation et ont été poursuivies toutes les 8 semaines au cours de la première année, puis toutes les 12 semaines jusqu'à progression ou arrêt du traitement, selon ce qui est survenu le plus tard. Les évaluations tumorales ont été poursuivies après l'arrêt du traitement chez les patients qui avaient arrêté le traitement pour des raisons autres que la progression. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST, version 1.1, était autorisé tant que, selon le jugement de l'investigateur, le patient en tirait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l'étude. Le critère principal était la SG. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la SSP évalués par l'investigateur.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras. L'âge médian était de 62 ans (de 18 à 88 ans), dont 40 % _≥ 65 ans et 9 % _≥ 75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (75 %) et de type caucasien (88 %), l'ensemble des groupes à risque du MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) étaient représentés, et 34 % et 66 % des patients avaient un score KPS à l'inclusion compris respectivement entre 70 et 80 % et entre 90 et 100 %. La majorité des patients (72 %) avaient reçu une ligne de traitement anti-angiogénique antérieure. La durée médiane entre le diagnostic initial et la randomisation était de 2,6 ans dans les 2 groupes nivolumab et évérolimus. La durée médiane de traitement était de 5,5 mois (de 0 à 29,6 mois⁺) chez les patients traités par nivolumab et de 3,7 mois (de 6 jours à 25,7 mois⁺) chez les patients traités par évérolimus. Nivolumab a été poursuivi au-delà de la progression chez 44 % des patients.

Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 17.

Figure 17 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209025)

Survie globale (mois)

r_ Nivolumab 3 mg/ kg (événements : 183/410), médiane et IC à 95 % : 25,00 (21,75 ; NA) - - -¦- - - Evérolimus 10 mg (événements : 215/411), médiane et IC à 95 % : 19,55 (17,64 ; 23,06)

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients ayant reçu du nivolumab comparé à ceux ayant reçu évérolimus lors de l'analyse intermédiaire pré-spécifiée, après l'observation de 398 événements (70 % du nombre d'événements prévus pour l'analyse finale) (Tableau 27 et Figure 17). Un bénéfice en termes de SG a été observé indépendamment du niveau d'expression de PD-L1 de la tumeur.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 27.

Tableau 27 : Résultats d'efficacité (CA209025)

^{« + »} Indique une donnée censurée

NE = non estimable

Le délai médian de survenue de la réponse objective était de 3,5 mois (de 1,4 à 24,8 mois) après le début du traitement par nivolumab. Quarante-neuf (47,6 %) répondeurs avaient des réponses en cours avec une durée allant de 0,0 à 27,6 mois⁺.

La survie globale pouvait être accompagnée d'une amélioration avec le temps des symptômes liés à la maladie et de la QdV non spécifique à la maladie évaluée par les échelles valides et fiables de FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related

Symptoms) et EuroQoL EQ-5D. L'amélioration apparemment significative des symptômes (MID = 2 points de changement dans le score de FKSI-DRS ; p < 0,001) et le délai jusqu'à amélioration (HR = 1,66 (1,33 ; 2,08), p < 0,001) étaient significativement meilleurs pour les patients du bras nivolumab. Bien que les patients des deux bras de l'étude aient reçu un traitement actif, les données de QdV doivent être interprétées dans le contexte d'une étude en ouvert et par conséquent être prises avec précaution.

Étude de tolérance de phase 3b/4 (CA209374)

L'étude CA209374, étude de phase 3b/4 en ouvert évaluant la tolérance de nivolumab en monothérapie (à la posologie de 240 mg toutes les 2 semaines), apporte des données supplémentaires de tolérance et des données descriptives d'efficacité chez des patients atteints d'un CCR avancé ou métastatique (n = 142), incluant 44 patients avec une histologie non à cellules claires.

Chez les sujets avec une histologie non à cellules claires, avec un suivi minimum d'approximativement 16,7 mois, l'ORR et la durée médiane de réponse étaient respectivement de 13,6 % et de 10,2 mois. Une activité clinique a été observée indépendamment du statut d'expression tumorale de PD-L1.

Étude de Phase 3, randomisée, avec nivolumab en association à l'ipilimumab versus sunitinib(CA209214)

La tolérance et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le traitement du CCR avancé/métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209214). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique, avec une composante à cellules claires, non précédemment traité. La population évaluée dans le cadre du critère principal d'efficacité était composée de patients de pronostic intermédiaire/défavorable présentant au moins 1 des 6 facteurs de risque pronostique selon les critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (intervalle de moins d'un an entre le diagnostic initial de carcinome à cellules rénales et la randomisation, indice de performance de Karnofsky < 80 %, taux d'hémoglobine sous la limite inférieure à la normale, taux de calcium corrigé supérieur à 10 mg/dL, numération plaquettaire supérieure à la limite supérieure de la normale et numération absolue des neutrophiles plus élevée que la limite supérieure de la normale). Cette étude a inclus les patients indépendamment du statut d'expression de PD-L1 de la tumeur. Les patients dont l'indice de performance de Karnofsky était < 70 % et les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales ou des métastases cérébrales concomitantes, une maladie auto-immune active ou une pathologie médicale nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude. Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique IMDC et de la région.

Un total de 1 096 patients a été randomisé dans l'étude, dont 847 présentaient un CCR de pronostic intermédiaire/défavorable et ont reçu soit nivolumab 3 mg/kg (n = 425) administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes en association à l'ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines pendant 4 cycles suivis par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines, soit du sunitinib (n = 422) à raison de 50 mg par jour, administré par voie orale pendant 4 semaines suivi d'une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, par cycle. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été menées 12 semaines après la randomisation et ont été poursuivies toutes les 6 semaines au cours de la première année, puis toutes les 12 semaines jusqu'à progression ou arrêt du traitement, selon ce qui est survenu le plus tard. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l'investigateur selon la définition RECIST, version 1.1 était autorisé tant que, selon le jugement de l'investigateur, le patient en tirait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l'étude. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la SG, l'ORR et la SSP chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable, déterminés par un BICR.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras. L'âge médian était de 61 ans (de 21 à 85 ans) dont 38 % _≥ 65 ans et 8 % _≥ 75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (73 %) et de type caucasien (87 %), et 31 % et 69 % des patients avaient un score KPS initial de 70 à 80 % et de 90 à 100 %, respectivement. La durée médiane du délai entre le diagnostic initial et la randomisation était de 0,4 an dans le groupe nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg et dans le groupe sunitinib. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (de 1 jour à 21,4⁺ mois) chez les patients traités par nivolumab et ipilimumab et de 7,8 mois (de 1 jour

à 20,2⁺ mois) chez les patients traités par sunitinib. 29 % des patients traités dans le bras nivolumab et ipilimumab ont poursuivi leur traitement au-delà de la progression.

Les résultats d'efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable sont illustrés dans le Tableau 28 (analyse principale avec un suivi minimum de 17,5 mois et avec un suivi minimum de 60 mois) et dans la Figure 18 (suivi minimum de 60 mois).

Les résultats de SG de l'analyse descriptive additionnelle réalisée avec un suivi minimum de 60 mois montrent des résultats cohérents avec l'analyse principale initiale.

Tableau 28 : Résultats d'efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable (CA209214)

^a Sur la base d'un modèle stratifié à risques proportionnels. ^b Sur la base d'un test du log-rank stratifié.

^c La p-value est comparée à l'alpha 0,002 pour atteindre la significativité statistique. ^d Différence ajustée par strates.

^e  Sur la base du test stratifié selon DerSimonian-Laird.

^f  La p-value est comparée à l'alpha 0,001 pour atteindre la significativité statistique.

^g  Calculé selon de la méthode de Kaplan-Meier. ^h La p-value est comparée à l'alpha 0,009 pour atteindre la significativité statistique.

“⁺” indique une donnée censurée. NE = non estimable * Analyse descriptive (cut-off des données 26 février 2021).

Figure 18 : Courbes de Kaplan-Meier de la SG chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable (CA209214) - Suivi minimum de 60 mois

Survie globale (mois)

r_ Nivolumab + ipilimumab (événements : 242/425), médiane et IC à 95,0 % : 46,95 (35,35 ; 57,43)

• - -¦- - - Sunitinib (événements : 282/422), médiane et IC à 95,0 % : 26,64 (22,08 ; 33,54)

Une analyse descriptive actualisée de la SG a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un suivi minimum de 24 mois. Au moment de l'analyse, le hazard ratio était de 0,66 (IC à 99,8 % : 0,48 ;0,91) avec 166/425 évènements dans le bras en association et 209/422 évènements dans le bras sunitinib. Chez les patients de pronostic intermédiaire/ défavorable, un bénéfice en termes de SG a été observé dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab versus sunitinib, indépendamment de l'expression de PD-L1 de la tumeur. La médiane de SG chez les patients dont l'expression tumorale de

PD-L1 _≥ 1 % n'était pas atteinte dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et était de 19,61 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,52 ; IC à 95 % : 0,34 ; 0,78). Chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 < 1 %, la médiane de SG était de 34,7 mois dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et de 32,2 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,70 ; IC à 95 % : 0,54 ; 0,92).

249 patients de pronostic favorable selon les critères IMDC ont également été randomisés dans l'étude CA209214 pour recevoir nivolumab plus ipilimumab (n = 125) ou sunitinib (n = 124). Ces patients n'ont pas été pris en compte dans le cadre de la population évaluée dans le critère principal d'efficacité. Avec un suivi minimum de 24 mois, le hazard ratio de la SG chez les patients de pronostic favorable recevant nivolumab plus ipilimumab, par comparaison au bras sunitinib, était de 1,13 (IC à 95 % : 0,64 ; 1,99 ; p = 0,6710). Avec un suivi minimum de 60 mois, le hazard ratio de la SG était de 0,94 (IC à 95 % : 0,65 ; 1,37).

Il n'y a pas de données sur l'utilisation en première ligne de nivolumab en association à l'ipilimumab chez les patients présentant seulement une histologie non à cellules claires dans le CCR.

Les patients ayant ≥ 75 ans représentaient 8 % des patients de pronostic intermédiaire/défavorable dans l'étude CA209214, et l'association de nivolumab et ipilimumab a montré numériquement un effet moindre sur la SG (HR 0,97 ; IC à 95 % : 0,48 ; 1,95) dans ce sous-groupe que dans la population générale avec un suivi minimum de 17,5 mois. En raison du faible effectif de ce sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.

Étude de phase 3, randomisée, avec nivolumab en association au cabozantinib versus sunitinib(CA2099ER)

La tolérance et l'efficacité du nivolumab 240 mg en association au cabozantinib 40 mg en première ligne du traitement du CCR avancé/métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA2099ER). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique, avec une composante à cellules claires, un indice de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %, et une progression de la maladie mesurable selon la définition RECIST v1.1, indépendamment du statut d'expression de PD-L1 ou du groupe de risque IMDC. Les patients présentant une maladie auto-immune ou une condition médicale nécessitant une immunosuppression systémique, les patients précédemment traités par un anticorps anti-PD1, anti PD-L1, anti PD-L2, anti-CD137, ou anti-CTLA-4, les patients présentant une hypertension insuffisamment contrôlée malgré un traitement anti-hypertenseur, les patients présentant des métastases cérébrales actives et une insuffisance surrénalienne non contrôlée ont été exclus de l'étude. Les patients ont été stratifiés selon le score pronostique IMDC, le statut d'expression PD-L1 de la tumeur et la région géographique.

Un total de 651 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab 240 mg (n = 323) administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines en association au cabozantinib 40 mg une fois par jour par voie orale soit sunitinib (n = 328) 50 mg par jour, administré par voie orale pendant 4 semaines suivi d'une fenêtre thérapeutique de 2 semaines. Le traitement était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement, avec une administration du nivolumab jusqu'à 24 mois. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST version 1.1 était autorisé tant que, selon le jugement de l'investigateur, le patient en tirait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l'étude. Les premières évaluations tumorales ont été menées 12 semaines (± 7 jours) après la randomisation. Les évaluations tumorales suivantes ont eu lieu toutes les 6 semaines (± 7 jours) jusqu'à la Semaine 60, puis toutes les 12 semaines (± 14 jours) jusqu'à progression radiographique, confirmée par un BICR. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SSP, déterminée par un BICR. Les évaluations additionnelles de l'efficacité incluaient la SG et l'ORR en tant que critères secondaires principaux.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras. L'âge médian était de 61 ans (de 28 à 90 ans) dont 38,4 % _≥ 65 ans et 9,5 % _≥ 75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (73,9 %) et de type caucasien (81,9 %). Huit pour cent des patients étaient d'origine asiatique, 23,2 % et 76,5 % des patients présentaient respectivement un score KPS initial de 70 à 80 % et de 90 à 100 %. La répartition des patients selon les catégories de risque IMDC était 22,6 % pour la catégorie favorable, 57,6 % pour la catégorie intermédiaire, et 19,7 % pour la catégorie défavorable. Pour la répartition selon le statut d'expression de PD-L1, 72,5 % des patients avaient une expression de PD-L1 < 1 % ou indéterminée, et 24,9 % des patients avaient une expression de PD-L1 _≥ 1 %. 11,5 % des patients présentaient une tumeur avec des caractéristiques sarcomatoïdes. La durée médiane de traitement était de 14,26 mois (de 0,2 à 27,3 mois) chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib et de 9,23 mois (de 0,8 à 27,6 mois) chez les patients traités par sunitinib.

L'étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif en SSP, SG et ORR chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib comparé au sunitinib. Les résultats d'efficacité issus de l'analyse principale (durée minimum de suivi de 10,6 mois ; durée médiane de suivi de 18,1 mois) sont présentés dans le Tableau 29.

Tableau 29 : Résultats d'efficacité (CA2099ER)

^a  Hazard ratio calculé à partir d'un modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. Le hazard ratio est présenté pour la comparaison nivolumab en association au cabozantinib versus sunitinib.

^b  Sur la base d'un test du log-rank stratifié selon le score pronostique IMDC (0, 1-2, 3-6), le statut d'expression tumorale de PD-L1 _(≥ 1 % versus < 1 % ou indéterminé) et la région géographique (Etats-Unis/Canada/Europe de l'Ouest / Europe du Nord, Reste du Monde) comme défini dans l'IRT.

^c  p-values bilatérales sur la base d'un test du log-rank stratifié. ^d Calculé selon la méthode de Kaplan-Meier.

^e Limite de significativité statistique p-value < 0,0111. ^f IC basé sur la méthode de Clopper et Pearson.

^g  Différence ajustée par strates pour le taux de réponse objective (nivolumab + cabozantinib - sunitinib) sur la base du test de DerSimonian and Laird.

^h  p-values bilatérales sur la base d'un test Cochran-Mantel-Haenszel. NE = Non estimable

L'analyse principale de la SSP a inclus une censure des nouveaux traitements anticancéreux (Tableau 29). Les résultats pour la SSP avec et sans censure pour les nouveaux traitements anticancéreux étaient cohérents.

Le bénéfice en SSP a été observé dans le bras nivolumab en association au cabozantinib vs sunitinib indépendamment de la catégorie de pronostic IMDC. La médiane de SSP dans le groupe de pronostic favorable n'a pas été atteinte dans le bras nivolumab en association au cabozantinib, et était de 12,81 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,60 ; IC à 95 % : 0,37 à 0,98). La médiane de SSP dans le groupe de pronostic intermédiaire était de 17,71 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib et était de 8,38 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,54 ; IC à 95 % : 0,41 ; 0,73). La médiane de SSP dans le groupe de pronostic défavorable était de 12,29 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib et était de 4,21 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,36 ; IC à 95 % :

0,23 ; 0,58).

Un bénéfice de la SSP a été observé dans le bras nivolumab en association au cabozantinib vs sunitinib indépendamment de l'expression tumorale de PD-L1. La médiane de SSP chez les patients avec une expression tumorale de PD-L1 _≥ 1 % était de 13,08 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib, et était de 4,67 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,45 ; IC à 95 % : 0,29 ; 0,68). Chez les patients avec une expression tumorale de PD-L1 < 1 %, la médiane de SSP était de 19,84 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib et était de 9,26 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,50 ; IC à 95 % : 0,38 ; 0,65).

Des analyses actualisées de la SSP et de la SG ont été réalisées quand tous les patients avaient atteint un suivi minimum de 16,0 mois et une médiane de suivi de 23,5 mois (voir Figures 19 et 20). Le hazard ratio pour la SSP était de 0,52 (IC à 95 % : 0,43 ; 0,64). Le hazard ratio de la SG était de 0,66 (IC à 95 % : 0,50 ; 0,87). Les données d'efficacité mises à jour (SSP et SG) dans les sous-groupes selon les catégories de pronostic IMDC et selon les niveaux d'expression de PD-L1 ont confirmé les résultats originaux. Dans l'analyse mise à jour, la médiane de SSP est atteinte dans le groupe de pronostic favorable.

Figure 19 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP (CA2099ER)

Survie sans progression évaluée par BICR (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab + cabozantinib

323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0

Sunitinib

328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0 r_ Nivolumab + cabozantinib (événements : 175/323), médiane et IC à 95,0 % : 16,95 (12,58 ; 19,38) - - -¦- - - Sunitinib (événements : 206/328), médiane et IC à 95,0 % : 8,31 (6,93 ; 9,69)

Figure 20 : Courbes de Kaplan-Meier de la SG (CA2099ER)

Survie globale (mois)

r_ Nivolumab + cabozantinib (événements : 86/323), médiane et IC à 95 % : NE - - -¦- - - Sunitinib (événements : 116/328), médiane et IC à 95 % : 29,47 (28,35 ; NE)

Lymphome de Hodgkin classique

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après une GCSA (greffe de cellules souches autologue) ont été évaluées dans deux études multicentriques, en ouvert, monobras (CA209205 et CA209039).

L'étude CA209205 est une étude de phase 2, en ouvert, multicohorte, monobras avec nivolumab dans le LHc. Celle-ci inclut 243 patients qui ont eu une GCSA. La cohorte A a inclus 63 patients (26 %) naïfs de traitement par brentuximab vedotin ; la cohorte B a inclus 80 patients (33 %) ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin après échec de la GCSA et la cohorte C a inclus 100 patients (41 %) ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin avant et/ou après une GCSA dont 33 patients (14 %) ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin uniquement avant une GCSA. Tous les patients ont reçu nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines. Les premières évaluations tumorales ont été effectuées 9 semaines après le début du traitement et poursuivies jusqu'à progression de la maladie ou arrêt du traitement. Le critère principal d'efficacité était l'ORR évalué par un IRRC. Des critères d'efficacité supplémentaires incluaient la durée de réponse, SSP et survie globale.

L'étude CA209039 est une étude de phase 1b, en ouvert, multicentrique, d'escalade de dose et à doses multiples de nivolumab dans des hémopathies malignes en rechute/réfractaires, incluant 23 patients atteints d'un LHc traités par nivolumab 3mg/kg en monothérapie ; parmi ceux-ci, 15 patients ont reçu un traitement antérieur par brentuximab vedotin comme traitement de secours après une GCSA, similaires à la cohorte B de l'étude CA209205. Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 4 semaines après le début du traitement et poursuivies par la suite jusqu'à progression de la maladie ou arrêt du traitement. Les évaluations de l'efficacité incluaient l'ORR évalué par l'investigateur, rétrospectivement évalué par un IRRC, et la durée de réponse.

Les données des 80 patients de la cohorte B de l'étude CA209205 et des 15 patients de l'étude CA209039 ayant reçu un traitement antérieur par brentuximab vedotin après une GCSA ont été intégrées. Les données complémentaires de 100 patients de la cohorte C de l'étude CA209205 ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin avant et/ou après une GCSA sont également présentées. Les caractéristiques à l'inclusion étaient similaires dans les deux études et cohortes (voir le Tableau 30 ci-dessous).

Tableau 30 : Caractéristiques des patients à l'inclusion dans la cohorte B et la cohorte C de l'étude CA209205 et dans l'étude CA209039

^a 18/80 (22,5 %) des patients de la cohorte B de l'étude CA209205 ont présenté des symptômes B à l'inclusion. ^b 25/100 (25 %) des patients de la cohorte C de l'étude CA209205 ont présenté des symptômes B à l'inclusion.

L'efficacité dans les deux études a été évaluée par le même IRRC. Les résultats sont présentés dans le Tableau 31.

Tableau 31 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin classique en rechute/réfractaire

Nombre (n) / Suivi minimum (mois)

Réponse objective, n (%) ; (IC à 95 %)

^“+” indique une donnée censurée. ^a Le suivi était en cours lors de la soumission des données. ^b Données incertaines en raison de la durée de réponse limitée pour la cohorte B résultant de la censure. NE = non estimable

Les données d'efficacité actualisées à partir du suivi à long terme de la cohorte B (minimum de 68,7 mois) et de la cohorte C (minimum de 61,9 mois) de l'étude CA209205 sont présentées ci-après dans le Tableau 32.

Tableau 32 : Mise à jour des résultats d'efficacité chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin classique en rechute/réfractaire sur un suivi à long terme de l'étude CA209205

Cohorte B de l'étude Cohorte C de l'étude CA209205

CA209205

Nombre (n)/ suivi minimum (mois) (n = 100/61,9)^a

Réponse Objective, n (%) ; (IC à 95 %)75 (75 %) ; (65 ; 83)

“+” indique une donnée censurée.

^a Patients de la Cohorte C (n = 33) ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin uniquement avant une GCSA ont obtenu une ORR de 73 % (IC à 95 % : 55 ;87), une RC de 21 % (IC à 95 % : 9 ; 39), une RP de 52 % (IC à 95 % :

34 ;69), La durée médiane de réponse était de 13,5 mois (IC à 95 % : 9,4 ; 30,9) ^b Déterminé pour les patients avec RC ou RP. NE = non estimable

Les symptômes B étaient présents à l'inclusion chez 22 % (53/243) des patients de l'étude CA209205. Le traitement par nivolumab a provoqué une résolution rapide des symptômes B chez 88,7 % (47/53) des patients avec un délai médian de résolution de 1,9 mois.

Dans une analyse post-hoc des 80 patients de la cohorte B de l'étude CA209205, 37 d'entre eux n'ont pas répondu au traitement antérieur par brentuximab vedotin. Parmi ces 37 patients, le traitement par nivolumab a permis d'atteindre un ORR de 62,2 % (23/37). La durée médiane de réponse était de 25,6 mois (10,6 ; 56,5) pour les 23 répondeurs au nivolumab n'ayant pas atteint de réponse avec le traitement antérieur par brentuximab vedotin.

Cancer épidermoïde de la tête et du cou

La tolérance et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du SCCHN métastatique ou en rechute ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209141). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus), présentant un SCCHN en rechute ou métastatique histologiquement confirmé (cavité buccale, pharynx, larynx), de stade III / IV et non éligible à un traitement local à visée curative (chirurgie ou radiothérapie avec ou sans chimiothérapie) et dont la maladie avait progressé pendant le traitement à base de sels de platine ou durant les 6 mois suivant ce traitement et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Le traitement antérieur à base de sels de platine a été administré soit en adjuvant, soit en néo-adjuvant, au stade primaire, en rechute ou métastatique. Les patients ont été inclus quel que soit le statut PD-L1 de leur tumeur ou le statut viral du papillomavirus humain (HPV). Les patients présentant une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression, un carcinome en rechute ou métastatique du nasopharynx, un carcinome épidermoïde de localisation primitive inconnue, des glandes salivaires ou d'histologies non épidermoïde (par exemple un mélanome muqueux), ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si leur état neurologique était revenu à l'état initial au moins 2 semaines avant l'inclusion, et que, soit ils ne recevaient plus de corticoïdes, soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg par jour de prednisolone ou équivalents.

Un total de 361 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab 3 mg/kg (n = 240) administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines, soit un traitement selon le choix de l'investigateur : cétuximab (n = 15) à la dose initiale de 400 mg/m² suivi d'une dose hebdomadaire de 250 mg/m² ou méthotrexate (n = 52) à une dose hebdomadaire comprise entre 40 et 60 mg/m² ou docétaxel (n = 54) à une dose hebdomadaire comprise entre 30 et 40 mg/m². La randomisation a été stratifiée selon un traitement antérieur par cétuximab. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales, selon les critères RECIST version 1.1, ont été réalisées 9 semaines après la randomisation et ont été poursuivies par la suite toutes les 6 semaines. La poursuite du traitement après une progression initiale, évaluée par l'investigateur sur la base des critères RECIST version 1.1, a été autorisée chez les patients recevant nivolumab, si le patient présentait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l'étude, tel que déterminé par l'investigateur. Le critère principal d'efficacité était la SG.

Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient la PFS et l'ORR évalués par l'investigateur. Des analyses supplémentaires en sous-groupes pré-spécifiées ont été menées pour évaluer l'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 aux seuils prédéfinis de 1 %, 5 % et 10 %.

Des échantillons de tissu tumoral prélevés avant l'étude ont été systématiquement recueillis avant la randomisation afin d'effectuer des analyses pré-planifiées de l'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1. L'expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 60 ans (de 28 à 83 ans), dont 31 % _≥ 65 ans et 5 % _≥ 75 ans, 83 % étaient de sexe masculin et 83 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (20 %) ou 1 (78 %), 77 % étaient d'anciens ou d'actuels fumeurs, 90 % présentaient une maladie de stade IV, 66 % présentaient deux lésions ou plus, 45 %, 34 % et 20 % avaient reçu respectivement 1, 2 ou 3 ou plus lignes de traitements systémiques antérieures, et 25 % étaient positifs au HPV-16.

Avec un suivi minimum de 11,4 mois, l'essai a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par rapport à ceux traités selon le choix de l'investigateur. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées sur la Figure 21. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 33.

Figure 21 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209141)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab

240 169 132 98 76 45 27 12 3

Choix de l'investigateur

121 88 51 32 22 9 4 3 0 ¢_ Nivolumab 3 mg/kg (évènements : 184/240), médiane et IC à 95 % : 7,72 (5,68 ; 8,77)

• - -p- - - Choix de l'investigateur (évènements : 105/121), médiane et IC à 95 % : 5,06 (4,04 ; 6,24)

Tableau 33 : Résultats d'efficacité (CA209141)